遗传易感性与环境触发因素

风湿性自身免疫疾病是复杂性状：没有单一基因能导致这些疾病，但许多遗传变异——以HLA区域为主导——会增加易感性，疾病通常只在有遗传倾向的个体遇到环境触发因素时才会出现。这种基因与环境的相互作用解释了家族聚集性、不完全的双生子一致性以及自身免疫的漫长临床前阶段。

Definition

风湿病的遗传易感性是指风险的遗传组成部分——主要是HLA等位基因加上许多小效应的非HLA变异——它与环境触发因素结合，增加了患自身免疫疾病的可能性。

Scope

本主题涵盖风湿病易感性的遗传结构、HLA/MHC区域的核心作用、许多非HLA变异的贡献，以及被认为在易感人群中触发疾病的环境暴露。它将易感性视为群体层面的机制，而非个体遗传风险预测。

Core questions

• 为什么HLA区域是许多风湿病最强的遗传风险基因座？
• 许多小效应变异如何组合成复杂的性状结构？
• 哪些环境暴露在易感个体中充当触发因素？
• 基因和环境如何相互作用以打破免疫耐受？

Key concepts

• 复杂（多基因）性状结构
• HLA/MHC关联与共享表位
• 非HLA易感基因座
• 全基因组关联研究
• 基因-环境相互作用
• 环境触发因素（吸烟、感染）
• 遗传力与双生子一致性

Mechanisms

风湿病的易感性分布在许多基因座上，其中HLA/MHC区域的影响最大，因为特定的II类等位基因决定了哪些自身肽呈递给T细胞；de Bakker 等人（2006）详细绘制了该区域的结构，而全基因组关联研究（如Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007）则识别出许多具有个体微小效应的额外风险变异。这些变异设定了免疫失调的阈值，环境暴露可以跨越这个阈值。在类风湿关节炎中，HLA共享表位等位基因与吸烟的相互作用是基因-环境相互作用促进抗瓜氨酸蛋白免疫的一个典型例子（McInnes & Schett, 2011）；在狼疮中，遗传和环境因素都汇聚于紊乱的耐受性（Tsokos, 2011）。

Clinical relevance

了解风湿病是复杂的基因-环境性状，解释了它们为何在家族中聚集但不遵循简单的遗传模式，以及可改变的暴露因素为何重要。本条目描述了群体层面的易感性机制；它不是个体基因检测或风险咨询的基础。

Epidemiology

双生子和家族研究的遗传力估计表明，类风湿关节炎和狼疮等疾病的遗传贡献是显著但不完全的，单卵双生子的一致性高于双卵双生子，这强调了环境与基因在疾病发生中的作用，正如引用的文献所总结的。

History

HLA与风湿病的关联，包括II类等位基因与类风湿关节炎之间在共享表位假说中体现的联系，自20世纪70年代起就已确立。21世纪初全基因组关联研究的出现，以Wellcome Trust Case Control Consortium为代表，揭示了这些疾病的多基因结构，并将易感性重新定义为许多变异与环境触发因素相互作用的总和。

Debates

遗传学能解释多少疾病风险？

全基因组研究识别出许多基因座，但仅能解释估计遗传力的一部分，这使得未发现的变异、基因-环境相互作用或表观遗传因素所占的比例仍有待探讨。

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

如果父母患有自身免疫性风湿病，孩子会遗传吗？

并非以简单的方式遗传。这些是复杂的多基因性状，因此家族史会适度增加风险，但不能决定疾病；大多数携带易感变异的人从未发展出这种疾病，因为还需要环境触发因素。

为什么HLA区域如此重要？

HLA II类分子决定了哪些自身肽呈递给T细胞，因此特定的等位基因可能有利于自身反应性T细胞的激活，使得HLA/MHC区域成为许多风湿病最强的遗传风险基因座。