药物代谢中的基因多态性

许多药物代谢酶具有遗传多态性：其基因的遗传变异会产生活性降低、缺失、正常或增加的酶。这些多态性——典型地存在于CYP2D6、CYP2C19、硫嘌呤S-甲基转移酶和N-乙酰转移酶中——将个体分为不同的代谢表型，是药物暴露和反应变异的主要遗传来源。

Definition

药物代谢中的基因多态性是指编码药物代谢酶的基因中存在可遗传的变异，这种变异导致人群中酶活性的稳定差异，从而将个体分为不同的代谢表型（例如，慢代谢型、中间代谢型、快代谢型或超快代谢型）。

Scope

本主题涵盖了多态性药物代谢的概念、代谢表型框架、特征最明确的多态性酶，以及这种遗传变异向药物遗传学指导的转化。本内容旨在教育，不提供个性化的检测或剂量建议。

Core questions

• 代谢酶的遗传变异如何产生代谢表型？
• 哪些药物代谢酶具有最明确的多态性？
• 多态性如何影响药物及其活性代谢物的暴露？
• 药物遗传学变异如何转化为临床指导？

Key concepts

• 代谢表型（慢代谢型、中间代谢型、快代谢型、超快代谢型）
• CYP2D6和CYP2C19多态性
• 硫嘌呤S-甲基转移酶 (TPMT) 变异
• N-乙酰转移酶乙酰化状态
• 基因型到表型的转化
• 药物前体中活性代谢物的形成
• 药物遗传学剂量指南

Mechanisms

药物代谢基因中的多态性——包括基因缺失、失活变异和基因重复——会改变所编码酶的数量或功能，从而在人群中产生酶活性的分布（Evans & Relling, 1999）。对于CYP2D6等酶，这会产生慢代谢型、中间代谢型、快代谢型和超快代谢型，并伴随其底物清除率的相应差异（Zanger & Schwab, 2013）。临床效应的方向取决于代谢是使药物失活还是激活药物：慢代谢型会使通常被失活的母体药物蓄积，但对于依赖相同酶的药物前体，则会产生很少的活性产物（Evans & McLeod, 2003）。CYP2C19、硫嘌呤S-甲基转移酶和N-乙酰转移酶中类似的多态性也同样影响药物暴露和反应。这些基因型-表型关系是药物遗传学工作组制定酶特异性建议的基础（Swen et al., 2011）。

Clinical relevance

代谢酶的多态性导致药物暴露的变异和改变反应的风险，并且是药物遗传学指南的基础。本条目解释了遗传机制和表型框架作为参考资料；它不建议对任何个体进行检测或剂量调整。

Epidemiology

代谢表型的频率在不同人群中有所不同：例如，CYP2D6和CYP2C19等位点上慢代谢型或超快代谢型的比例在不同祖先群体中存在差异，这就是为什么药物遗传学综合报告中会按人群报告等位基因频率（Zanger & Schwab, 2013）。

Evidence & guidelines

专业的药物遗传学工作组将基因型转化为酶特异性建议；荷兰药物遗传学工作组的指南是这种基因到指导转化的一个已发表的例子（Swen et al., 2011）。潜在的基因型-表型关系及其对药物处置和反应的影响已在主要综述中有所记载（Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005）。

History

药物代谢中的遗传差异在20世纪中叶通过异烟肼慢速与快速乙酰化以及后来被定位到CYP2D6的去甲异喹啉氧化多态性等特征被识别。从20世纪90年代开始，这些观察结果被整合到药物基因组学中，药物基因组学将代谢中的遗传变异重新定义为药物处置和反应的可预测决定因素（Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003），最终形成了正式的基因-剂量指南（Swen et al., 2011）。

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

什么是慢代谢型？

慢代谢型个体携带的基因变异导致特定药物代谢酶的功能活性很少或没有，因此主要由该酶清除的药物往往会蓄积，而依赖该酶激活的药物前体则会产生很少的活性药物。

为什么相同的多态性会增加一种药物的暴露量，但降低另一种药物的效果？

这取决于酶是使药物失活还是激活药物。活性降低会提高酶通常使其失活的药物的水平，但会减少酶通常激活的药物前体形成活性代谢物的量。