多晶型现象与晶型

多晶型现象是指药物能够以不止一种独特的内部排列方式结晶的能力，从而形成化学性质相同但物理性质不同的固态形式。由于晶型决定了溶解度、溶出速率和物理稳定性，因此其鉴定和控制是制剂前研究的核心关注点。

Definition

多晶型现象是指同一化合物存在两种或两种以上晶型，这些晶型在晶格中分子的排列或构象上有所不同；相关的固态现象包括溶剂化物和水合物（假多晶型物）以及非晶态的无定形形式。

Scope

本条目涵盖晶型多晶型物、溶剂化物和水合物（假多晶型现象）、无定形状态、晶型之间的热力学关系（互变异构和单变异构）、晶型对溶解度、溶出和稳定性的影响，以及用于检测和表征晶型的主要方法。本内容为参考资料，并非生产或控制规范。

Core questions

• 同一种药物的不同晶型在溶解度、溶出速率和稳定性方面有何不同？
• 互变异构和单变异构多晶型体系有何区别？
• 如何检测和表征多晶型物、溶剂化物和无定形形式，以及为何必须对其进行控制？

Key concepts

• 多晶型物和晶型
• 溶剂化物和水合物（假多晶型现象）
• 无定形固态
• 晶格能和相对稳定性
• 互变异构和单变异构
• 多晶型转化
• 粉末X射线衍射和热表征

Mechanisms

当相同的分子以不同的晶格堆积时，就会产生不同的多晶型物，每种晶格都有其自身的晶格能。能量较高（亚稳态）的晶型具有较弱的晶格内聚力，因此表现出更高的表观溶解度和更快的溶出速率，但它往往会随着时间向最稳定的晶型转化，这可能会改变产品性能。两种晶型是否能随温度可逆地相互转化（互变异构）或只能在熔点以下不可逆地转化（单变异构），决定了加工和储存的风险。溶剂化物和水合物将溶剂分子纳入晶格，再次改变了溶解度和稳定性，而无定形固体缺乏长程有序性，以物理不稳定性为代价提供了最高的溶解度。粉末X射线衍射、热分析和光谱学共同用于识别和追踪这些晶型。

Clinical relevance

晶型的差异可能导致难溶性药物在生物利用度上产生临床意义上的差异，而失控的晶型转化在历史上曾影响上市产品。本条目描述了固态晶型如何影响药物行为，仅供参考，不作为处方或治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

Byrn等人（1995）提出了表征和控制药物固态形式的战略性、面向监管的方法，该方法体现在ICH新药物质规格指南中。晶型依赖性溶解度的生物药学后果与Amidon等人（1995）的分类框架相关联，而Bernstein（2002）全面阐述了多晶型现象的晶体学基本原理。

History

在20世纪下半叶，人们逐渐认识到同一种药物可以以不同的晶型存在并表现出不同的性能，这促使了系统的固态形式筛选。Byrn等人（1995）将药物固体的监管策略进行了规范化，而Bernstein（2002）的专著则巩固了分子晶体多晶型现象的晶体学和热力学理解。

Key figures

• Stephen R. Byrn
• Joel Bernstein

Seminal works

• byrn-1995
• bernstein-2002

Frequently asked questions

为什么药物的晶型会影响其溶解度？

不同的多晶型物具有不同的晶格能；较不稳定、能量较高的晶型需要较少的能量来分解，因此往往比最稳定的晶型表现出更高的表观溶解度和更快的溶出速率。

多晶型物和溶剂化物有什么区别？

多晶型物是纯药物分子不同的晶体堆积方式，而溶剂化物（或当溶剂是水时称为水合物）则将溶剂分子纳入晶格；溶剂化物有时被称为假多晶型物。