基因组变异与群体基因组学
基因组变异与群体基因组学研究DNA序列在个体间的差异，以及这些差异如何在群体中分布、形成和构建。它将基因组中发现的遗传变异目录与在时间推移中产生并重塑这些变异的进化力量——突变、重组、漂变、选择和迁移——联系起来。
Definition
基因组变异与群体基因组学是基因组学的一个分支，关注DNA序列差异的目录、频率和群体分布，并通过产生和维持这些差异的群体遗传学力量进行解释。
Scope
本领域旨在引导读者理解将个体遗传变异与群体水平模式联系起来的核心思想：如何描述和分类变异，如何总结其频率，人类群体如何差异和构建，进化约束如何标记功能重要位点，以及如何推断祖先和混合。它是一个方法学和生物学领域的参考教育性概述，而非临床指导来源。
Sub-topics
Core questions
- 基因组中存在哪些类型的序列变异，它们是如何分类的？
- 如何总结群体中变异的频率？
- 人类群体中的遗传变异是如何构建的？
- 进化约束如何标记基因组中功能重要的部分？
- 如何从基因型数据推断祖先和群体混合？
Key concepts
- 单核苷酸变异和结构变异
- 等位基因和基因型频率
- 核苷酸多样性
- 遗传漂变和有效群体大小
- 群体结构和分层
- 进化约束和保守性
- 祖先和混合
Key theories
- 分子进化的中性理论
- 许多现有的分子变异是选择中性或接近中性的，其频率主要受突变和遗传漂变而非正向选择控制；这提供了检验选择信号的零模型。
Mechanisms
遗传变异通过突变产生，并通过重组重新组合；其在群体中的频率随后通过遗传漂变、自然选择和群体间的基因流而改变。全基因组和外显子测序使得直接编目这些变异成为可能，而诸如千人基因组计划等群体参考面板则描述了其全球分布。相同的数据支持对人口历史、群体结构和选择作用的推断，因为每种力量都会在变异的模式和频率上留下特征性印记。
Clinical relevance
了解正常人类变异及其群体分布是解释医学基因组学发现的基础——例如，等位基因频率参考数据有助于区分常见的良性变异和罕见的候选疾病变异，并且需要了解群体结构才能正确解释遗传关联研究。本领域描述了如何表征此类变异，并非个体诊断或治疗决策的依据。
Evidence & guidelines
该领域的经验基础是大型群体参考资源，例如千人基因组计划（1000 Genomes Project）的人类遗传变异全球参考，以及群体间罕见等位基因共享的人口学分析。对测序数据中变异和基因型判定的方法学综述，以及经典的群体遗传学著作，构成了这些资源如何构建和解释的框架。
History
群体遗传学在20世纪早期由费舍尔（Fisher）、霍尔丹（Haldane）和赖特（Wright）的理论工作奠定，并在世纪中期因分子和中性理论的争论而重塑。大规模DNA测序的出现使该领域成为一个数据丰富、全基因组范围的学科，国际参考项目编目了许多群体中的变异，并使得直接研究人类遗传多样性成为可能。
Key figures
- Motoo Kimura
- Masatoshi Nei
- Richard Lewontin
- Daniel Hartl
- Andrew Clark
Related topics
Seminal works
- 1000g-2015
- gravel-2011
- hartl-clark-2007
Frequently asked questions
- 群体基因组学与经典群体遗传学有何不同？
- 经典群体遗传学建立关于等位基因频率如何在突变、漂变、选择和迁移作用下变化的理论；群体基因组学则将该理论应用于全基因组序列数据，一次性表征整个基因组和许多群体中的变异。
- 编目正常变异对医学为何重要？
- 常见人类变异的参考目录提供了判断候选疾病变异的基线：在健康人群中常见的变异不太可能导致罕见的严重疾病，因此群体频率数据对于变异解释至关重要。