表观遗传继承与细胞记忆
表观遗传继承和细胞记忆关注细胞如何在不改变其潜在DNA序列的情况下，跨细胞分裂维持其基因表达程序和身份。相同的基因组可以指定肝细胞或神经元，因为染色质状态——DNA甲基化模式、组蛋白修饰和高级组织——通过DNA复制和有丝分裂传播，使子细胞能够记忆其亲代所做的调控决定。
Definition
表观遗传继承是指基因表达状态或染色质构象通过非DNA序列改变的机制，从一个细胞传递给其后代（或在某些情况下跨代传递）；细胞记忆是这些状态的持续存在，是稳定细胞身份的基础。
Scope
本领域旨在向读者介绍使染色质状态在细胞周期中持续存在的机制：标记如何在复制叉处被复制，Polycomb和Trithorax系统如何锁定抑制和激活状态，以及染色质组织和生物分子凝聚体如何促进稳定结构域的形成。它将细胞记忆视为分子遗传学和发育生物学中的一个参考主题，而非临床指导。
Sub-topics
Core questions
- 染色质标记如何复制到子链上，以使表达状态在DNA复制后得以存续？
- 哪些系统读取并重新写入标记，使其在每次分裂时自我永存而非被稀释？
- Polycomb和Trithorax复合物如何建立和维持可遗传的抑制与激活状态？
- 高级染色质组织和相分离在稳定记忆中扮演什么角色？
Key concepts
- 染色质状态的有丝分裂遗传性
- DNA甲基化维持
- 组蛋白修饰与组蛋白密码
- Polycomb（抑制性）和Trithorax（激活性）记忆系统
- 复制偶联的标记传播
- 异染色质和高级染色质结构域
- 生物分子凝聚体和相分离
Key theories
- 染色质标记的读写自模板化
- 一个核心的提议是，可遗传的染色质状态是自我永存的，因为写入标记的酶被已经存在的相同标记所招募（一种正反馈或读写循环），从而使状态能够在新复制的染色质上恢复，而不是被稀释掉。
- 组蛋白密码假说
- 组蛋白密码假说认为，组蛋白修饰的组合被效应蛋白读取，以指定不同的下游状态，提供了一个可以编码并帮助传播表达程序的信息层。
Mechanisms
细胞记忆依赖于几种相互关联的机制。DNA甲基化是半保留复制的，维持机制在复制后识别半甲基化的CpG位点。组蛋白修饰并非模板直接复制，因此亲代组蛋白被回收至子链，并作为“种子”，由“写入”酶恢复局部模式；许多“写入”酶被其自身产物招募，从而形成自我强化的读写循环。Polycomb抑制复合物沉积并传播H3K27甲基化以维持沉默状态，而Trithorax群体的活性则维持相反的激活状态。高级组织——异染色质结构域，在某些模型中还包括相分离凝聚体——可以缓冲并传播这些状态跨越染色质区域，有助于它们在细胞分裂过程中的稳定性。
Clinical relevance
稳定但可逆的染色质状态是正常分化的基础，其紊乱在癌症和发育障碍中有所描述，这也是该领域成为基础遗传学教育一部分的原因。本条目解释了细胞记忆是如何产生和维持的；它描述的是生物学现象，并非个体诊断或治疗决策的依据。
History
基因表达状态可以在不改变DNA序列的情况下被遗传的观点，源于20世纪关于染色质和位置效应花斑的研究，通过DNA甲基化维持以及果蝇中Polycomb和Trithorax记忆系统的发现而得到深化，并在2000年左右通过组蛋白密码假说以分子术语重新阐述。随后的工作将标记传播与复制叉联系起来，最近则与高级染色质组织和生物分子凝聚体联系起来。
Key figures
- C. David Allis
- Thomas Jenuwein
- Danny Reinberg
- Genevieve Almouzni
- Robin Allshire
Related topics
Seminal works
- allis-jenuwein-2001
- kouzarides-2007
- margueron-reinberg-2011
- probst-2009
Frequently asked questions
- 相同的DNA如何产生许多不同的稳定细胞类型？
- 不同的细胞类型在相同的DNA序列上携带不同的染色质状态——DNA甲基化和组蛋白修饰的模式，这些状态通过细胞分裂传播，使每个谱系都能记住其身份。
- 表观遗传记忆是永久性的吗？
- 它是稳定的但通常是可逆的：染色质状态可以维持许多次分裂，但也可以被重置或重新编程，例如在发育或实验性重编程过程中。