染色质修饰药物和HDAC抑制剂

由于表观遗传标记由酶书写和擦除，因此它们可以成为药物靶点。染色质修饰剂——最突出的是组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂——旨在通过重塑染色质和甲基化图谱来逆转癌症中基因的异常沉默。本主题解释了这些药物如何作用于表观遗传机制而非DNA序列。

Definition

染色质修饰药物是通过抑制维持抑制性染色质或DNA甲基化的酶来改变基因组表观遗传状态的药物；HDAC抑制剂是主要类别，它们阻断组蛋白去乙酰化酶，促进组蛋白乙酰化，从而形成更开放、允许转录的染色质状态。

Scope

本条目涵盖了表观遗传疗法的原理、两种主要的药物类别（HDAC抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂）、它们重新激活沉默基因的机制，以及表观遗传状态药理学逆转的概念。它是一个关于机制的教育性参考，而非处方或治疗指南；不提供剂量信息。

Core questions

• 为什么表观遗传标记的可逆性使其成为可药用的靶点？
• HDAC抑制剂如何重新激活沉默基因？
• DNA甲基转移酶抑制剂与HDAC抑制剂有何不同？
• 为什么这两种药物可能联合使用？

Key concepts

• 表观遗传疗法
• 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制
• 组蛋白乙酰化和开放染色质
• DNA甲基转移酶抑制剂
• 沉默基因的重新激活
• 表观遗传标记的药理学可逆性

Mechanisms

组蛋白去乙酰化酶从组蛋白中去除乙酰基，使染色质紧密并抑制转录。HDAC抑制剂阻断这种去除作用，因此组蛋白保持乙酰化，染色质变得松散，先前沉默的基因——包括一些肿瘤抑制基因和促凋亡基因——可以重新表达。DNA甲基转移酶抑制剂通过互补途径发挥作用，阻止DNA甲基化的维持，从而使高甲基化的启动子在细胞分裂过程中失去其沉默标记。由于这两类药物都作用于染色质而非DNA序列上的酶，它们利用了表观遗传状态的可逆性，并且有时会联合使用这两种药物来重新激活因甲基化和去乙酰化而沉默的基因。

Clinical relevance

已开发出多种HDAC抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂作为抗癌药物，这说明了表观遗传学在治疗中的转化应用。本条目仅为教育目的描述其作用机制；不提供剂量信息，也不是个体治疗决策的依据。

History

二甲基亚砜衍生物等化合物能诱导分化的发现促使Marks和Breslow开发了伏立诺他（vorinostat），这是一种具有代表性的HDAC抑制剂；同时期的研究确立了DNA甲基转移酶抑制剂作为逆转启动子高甲基化的药物。Johnstone及其同事表征了HDAC抑制剂的抗癌活性，而Baylin和Jones则追溯了这些药物如何在十年间发展成为临床表观遗传疗法。

Debates

染色质修饰药物的选择性是如何实现的？

由于HDAC和DNA甲基转移酶抑制剂作用于全基因组范围内的机制，为什么它们的作用对恶性细胞表现出相对选择性——以及如何提高这种选择性——仍然是一个活跃的研究问题。

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

HDAC抑制剂究竟有什么作用？

它阻断从组蛋白中去除乙酰基的酶，因此组蛋白保持乙酰化，染色质保持开放，从而使先前沉默的基因能够再次表达。

为什么表观遗传标记被认为是好的药物靶点？

与DNA突变不同，甲基化和组蛋白修饰是由酶添加和去除的，因此抑制这些酶的药物原则上可以逆转异常的表观遗传状态。