CpG岛甲基化与基因沉默

CpG岛是位于许多基因启动子区域的富含CG的DNA片段；在正常细胞中，它们通常保持未甲基化状态，从而允许转录。当这样的CpG岛被密集甲基化时，相关基因通常会被沉默。本主题解释了异常CpG岛甲基化如何关闭基因——这是癌症中肿瘤抑制基因沉默的核心机制。

Definition

CpG岛是DNA中CpG二核苷酸频率较高的区域，常位于基因启动子处；CpG岛甲基化是指在此类CpG岛的胞嘧啶上添加甲基，当启动子区域的甲基化密集时，通常与相应基因的稳定转录沉默相关。

Scope

本条目涵盖了CpG岛的定义、启动子CpG岛正常的未甲基化状态、密集CpG岛甲基化与转录沉默之间的联系，以及启动子高甲基化在肿瘤抑制基因失活中的作用。它是一个机制性参考，而非临床指导。

Core questions

• 为什么大多数启动子CpG岛通常未甲基化？
• 密集的CpG岛甲基化如何导致基因沉默？
• 启动子高甲基化如何使肿瘤抑制基因失活？
• 为什么高甲基化可以替代癌症中的编码突变？

Key concepts

• CpG二核苷酸
• 启动子CpG岛
• 未甲基化活性状态
• 启动子高甲基化
• 转录沉默
• 肿瘤抑制基因失活
• 两次打击失活

Mechanisms

基因启动子处的CpG岛通常受到保护，免受甲基化，从而保持局部染色质开放，使基因可转录。当DNA甲基转移酶对整个CpG岛的胞嘧啶进行甲基化时，甲基化的DNA会招募甲基结合蛋白和抑制性染色质，启动子被包装成封闭构象，转录被关闭。在癌症中，这种异常的高甲基化会使肿瘤抑制基因沉默，这提供了一种替代删除或失活突变的方式；结合另一个等位基因的缺失，启动子高甲基化可以完成肿瘤抑制基因的两次打击失活。

Clinical relevance

特定基因的启动子高甲基化被研究作为癌症检测和分类的组织和循环生物标志物。本条目旨在教育目的描述其潜在机制，不构成诊断或治疗建议。

Epidemiology

在多种人类癌症中都观察到肿瘤抑制基因的异常启动子CpG岛高甲基化；被沉默的特定基因及其甲基化频率因肿瘤类型而异，并在疾病特异性文献中有详细描述。

History

在肿瘤中发现整体低甲基化后，研究人员发现了启动子CpG岛的局部高甲基化这一矛盾现象，并将其与基因沉默联系起来。Herman和Baylin在2003年的综述巩固了启动子高甲基化作为癌症中基因沉默的一种机制，随后的表观基因组图谱将其置于Jones、Baylin和Esteller所描述的更广泛的DNA甲基化改变背景中。

Debates

启动子高甲基化是沉默的原因还是标志？

关于密集CpG岛甲基化是启动沉默还是巩固由其他染色质变化建立的沉默状态，一直存在争议，有证据表明甲基化既跟随又强化了脆弱启动子处的抑制性染色质。

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

CpG岛甲基化总是使基因沉默吗？

启动子CpG岛的密集甲基化通常与基因沉默相关，但并非每个CpG位点或每个CpG岛都以相同的方式发挥作用；强烈的沉默关联主要针对启动子相关CpG岛的密集甲基化。

甲基化如何在不突变基因的情况下使其失活？

甲基化招募抑制性染色质，关闭启动子并阻断转录，因此即使基因的编码序列完整，其产物也会丢失。