器官功能障碍中的药物基因组学

器官功能障碍中的药物基因组学关注药物反应的遗传变异在处理药物的器官（主要是肝脏和肾脏）受损时如何表达。肝脏疾病会降低药物代谢酶的表达和活性，而肾功能损害会减少药物和代谢物的清除；两者都可能削弱或增强种系药物基因组变异的功能后果。该领域研究基因型与获得性器官功能丧失之间的这种相互作用。

Definition

器官功能障碍中的药物基因组学是研究药物反应的可遗传决定因素如何与药物清除器官（主要是肝脏和肾脏）的获得性损害相互作用，从而影响药物暴露、疗效和毒性。

Scope

本条目涵盖肝肾功能障碍如何改变药物处置，这些获得性变化如何与代谢酶和转运蛋白的种系变异相互作用，以及由此导致的预测与观察到的药物反应表型之间的不一致。它将该主题视为特殊人群药物基因组学中的一个概念性主题，并非剂量或治疗指导的来源。

Core questions

• 肝功能障碍如何改变药物代谢酶变异的影响？
• 肾功能损害如何改变药物基因组变异的暴露后果？
• 何时获得性器官功能丧失而非基因型主导药物反应表型？
• 在解释药物反应证据时，如何同时考虑基因型和器官功能？

Key concepts

• 肝功能损害和酶活性降低
• 肾功能损害和药物清除减少
• 通过器官疾病获得的表型转化
• 药物和代谢物蓄积
• 疾病状态下的基因型-表型不一致
• 器官功能障碍中的转运蛋白功能

Mechanisms

肝脏和肾脏是药物清除的主要器官。肝功能障碍会降低肝血流量，减少蛋白质合成和结合，并降低细胞色素P450和结合酶的表达和活性，从而导致药物代谢清除率下降。肾功能损害会减少肾小球滤过和肾小管分泌，减缓经肾清除的药物和活性代谢物的消除，也可能间接影响非肾清除途径。这些获得性变化叠加在种系药物基因型之上：功能减退的代谢酶等位基因和严重的肝脏疾病都可能降低酶活性，它们的作用可能复合，而在严重疾病中，器官功能丧失可能成为主导决定因素，从而导致基于基因型的预测低估药物暴露。因此，观察到的表型代表了遗传能力和药物处理器官当前状态的结合，这是一种获得性表型转化。

Clinical relevance

本主题帮助临床医生和受训者理解，在肝肾疾病患者中进行药物基因组学解释时，必须同时考虑获得性器官损害和基因型。它具有参考教育意义，描述了在器官功能障碍中如何推断药物反应证据，并非个体化剂量或治疗决策的基础。

Epidemiology

器官功能障碍患者具有药物基因变异的一般人群分布，但肝肾疾病在老年和多病患者中常见，因此在临床人群中，药物处理的遗传和获得性决定因素同时存在的频率很高。

Evidence & guidelines

药品说明书和临床药理学资源描述了肝肾功能损害时的剂量考虑，而来自PharmGKB和联盟的药物基因组学指南通常来源于器官功能相对正常的患者；将这两种证据流整合用于同时具有相关基因型和器官功能障碍的患者，其标准化程度仍不完善。

History

临床药理学早期就已确定肝肾疾病会改变药物处置并需要考虑剂量，从而为损害建立了机制框架。随着药物基因组学的发展，人们认识到遗传变异和获得性器官功能障碍都作用于相同的清除途径并可能相互作用，这促使人们关注在终末器官疾病存在的情况下应如何解释基因型。

Debates

基因型与获得性器官损害作为主导决定因素

在患有严重肝脏或肾脏疾病的患者中，种系药物基因型对药物暴露的贡献可能被获得性清除丧失所掩盖，在解释药物反应时如何权衡两者尚未完全解决。

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

为什么器官功能障碍对解释药物基因组学结果很重要？

因为肝脏和肾脏负责药物代谢和清除，它们的损害可以独立于基因型改变药物暴露，因此必须同时考虑药物处理的遗传和获得性决定因素。

器官疾病和基因型会影响相同的通路吗？

是的。肝脏疾病和功能减退的代谢酶变异都可以降低相同酶的活性，因此它们的作用可能复合，使药物暴露超出单独基因型所预测的水平。