药物相互作用的药物基因组学

药物-药物相互作用和遗传变异通常作用于相同的酶和转运蛋白，因此基因型可以放大、掩盖或改变相互作用。本主题探讨药物基因组学变异如何与合并用药相互作用，包括表型转化现象，即抑制性或诱导性药物将基因正常的代谢者转化为功能异常的代谢者。

Definition

药物相互作用的药物基因组学是研究药物代谢酶、转运蛋白和靶点中的遗传变异如何改变合并用药之间相互作用的程度和临床效应的学科。

Scope

本条目涵盖药物遗传学与药物-药物相互作用之间的重叠：共享代谢途径、表型转化概念以及基因型如何改变相互作用的临床意义。它解释了为什么预测相互作用结果可能需要基因型和同期用药清单。它具有参考教育性质，不提供剂量或联合处方说明。

Core questions

• 基因型和合并用药如何共同决定患者的药物暴露？
• 什么是表型转化，它何时重要？
• 为什么相同的相互作用在一个基因型中具有临床重要性，而在另一个基因型中却微不足道？
• 药物-基因-药物联合效应是如何研究和描述的？

Key concepts

• 表型转化
• 共享的CYP和转运蛋白途径
• 酶抑制和诱导
• 药物-基因-药物（联合）效应
• 预测的与观察到的代谢者表型
• 活性代谢物依赖性相互作用

Mechanisms

大多数临床上重要的相互作用和许多药物遗传学效应都集中在一小组代谢酶和转运蛋白上。当抑制剂阻断酶时，具有完全功能基因型的患者可能表现出代谢不良，这种转变称为表型转化；相反，诱导剂可以提高清除率并抵消基因上降低的能力。因此，净暴露量取决于基因型与同期药物的相互作用。对于需要酶激活的前体药物，同样的逻辑可以降低疗效而不是增加毒性，因为活性物质未形成。

Clinical relevance

由于相互作用和基因型共享途径，仅考虑其中之一可能会对患者的药物暴露产生不完整的认识，这与理解不良反应风险相关。本主题解释了这些综合效应，以供对证据和机制进行教育性评估；它不是针对个体的联合处方、剂量或相互作用管理建议的来源。

Epidemiology

最常涉及的酶，如CYP2D6、CYP2C19和CYP3A，既具有高度多态性，又是抑制剂和诱导剂药物的常见靶点，因此在多药治疗中，药物-基因-药物联合效应的机会很常见。相关等位基因的频率因人群而异，相互作用的合并用药的流行率因临床环境而异。

Evidence & guidelines

证据来自药代动力学研究、机制综述和联盟指南，这些指南在将基因型转化为表型时越来越多地注意到表型转化，例如在CYP2D6和CYP2C19底物的指导中。这些资源描述了如何原则上解释综合效应，并且超出了本参考文献的个体化范围。

History

随着细胞色素P450药物遗传学在1990年代和2000年代的成熟，人们清楚地认识到，仅凭基因型预测的表型可能会被相互作用的药物所覆盖。表型转化概念被提出以捕捉这一点，现代实施指南已开始在推断代谢者状态时纳入合并用药，反映了相互作用科学与药物基因组学的整合。

Debates

基因型到表型的转化是否应常规纳入合并用药？

表型转化可以显著改变预测的代谢者状态，但系统地考虑每种相互作用药物是复杂的；指南和决策支持工具应在多大程度上将其正式化仍在讨论中。

Key figures

• Grant Wilkinson
• Richard Weinshilboum
• Howard McLeod
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• wilkinson-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

什么是表型转化？

它是患者有效代谢者状态的暂时性转变，由相互作用的药物引起；例如，强效酶抑制剂可以使基因正常的代谢者在抑制剂存在时表现出代谢不良。

为什么仅凭基因型不足以预测相互作用的效果？

因为合并使用的抑制剂或诱导剂可以覆盖仅凭基因型预期的活性，所以实际的药物暴露是由药物-基因-药物的综合情况决定的，而不是基因型本身。