细胞色素P450酶系统

细胞色素P450（CYP）系统是一个血红素-硫醇单加氧酶超家族——因其与一氧化碳结合形式在450纳米处有特征性吸收而得名——它催化了大多数氧化性I期药物代谢。少数同工酶，特别是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP1A2，负责大多数临床常用药物的代谢。

Definition

细胞色素P450酶系统是一个膜结合的含血红素单加氧酶超家族，它利用分子氧和NADPH氧化多种内源性和外源性化合物，并执行大多数I期氧化性药物代谢。

Scope

本主题涵盖细胞色素P450酶的结构和催化功能、主要的药物代谢同工酶，以及酶诱导和抑制的机制，这些机制使该系统成为药物-药物相互作用和变异性的主要来源。本内容旨在教育，不提供任何用药建议。

Core questions

• 细胞色素P450单加氧酶的催化机制是什么？
• 哪些CYP同工酶代谢大多数临床常用药物？
• 酶诱导和抑制如何改变CYP介导的代谢？
• 为什么CYP系统是药物-药物相互作用的主要场所？

Key concepts

• 血红素-硫醇单加氧酶
• 主要药物代谢同工酶（CYP3A4、2D6、2C9、2C19、1A2）
• 酶诱导
• 酶抑制（竞争性和机制性）
• NADPH-细胞色素P450还原酶偶联
• 底物、抑制剂和诱导剂关系
• 组织表达（肝脏和肠道）

Mechanisms

细胞色素P450酶是血红素-硫醇蛋白，主要锚定在肝细胞和肠细胞的内质网中。它们利用NADPH-细胞色素P450还原酶提供的电子，激活分子氧，并将一个氧原子插入底物中，同时将另一个氧原子还原为水，催化羟基化、脱烷基化和杂原子氧化（Guengerich, 1999）。尽管人类基因组编码许多CYP，但CYP1、CYP2和CYP3家族中的少数同工酶执行了大多数药物氧化，其中CYP3A4是底物范围最广的单一最重要的酶（Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013）。它们的活性高度可变：它可以被增加酶表达的诱导剂提高，也可以被竞争性或机制性抑制剂降低，并且由于遗传多态性和调控而在个体之间存在差异（Zanger & Schwab, 2013）。由于许多药物是相同同工酶的底物、抑制剂或诱导剂，CYP系统是代谢性药物-药物相互作用的主要发生地，也是患者间变异性的主要决定因素（Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005）。

Clinical relevance

CYP诱导、抑制和遗传变异是许多药物-药物相互作用以及个体间药物暴露变异性的原因。本条目将这些机制作为参考背景进行描述，不为任何患者提供相互作用管理或剂量说明。

Evidence & guidelines

评估代谢性药物-药物相互作用的监管框架围绕主要的细胞色素P450同工酶组织。催化化学、CYP3A4的主导作用以及调控和遗传变异的影响在综合性综述中有所记载（Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013），并针对CYP2C9等临床重要酶进行了同工酶特异性综合（Rettie & Jones, 2005）。

History

在20世纪50年代末和60年代，肝微粒体中发现了一种在还原并与一氧化碳结合时在450纳米处吸收的色素，并被证明是一种负责氧化性药物代谢的血红素蛋白。随后的几十年将该超家族解析为不同的基因家族和同工酶，并确立了CYP3A4是主要的人类药物代谢酶（Guengerich, 1999），后来的工作整合了调控和药物遗传学变异（Zanger & Schwab, 2013）。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

为什么细胞色素P450系统在药物代谢中如此重要？

CYP超家族催化了临床常用药物的大多数氧化性I期反应，其中少数同工酶——以CYP3A4为首——承担了大部分工作。由于这些酶可以被诱导或抑制，并且存在遗传变异，因此它们是药物-药物相互作用和药物暴露变异性的主要来源。

CYP酶的诱导剂和抑制剂有什么区别？

诱导剂增加酶的数量或活性，倾向于加速其底物的代谢，而抑制剂则阻断酶，倾向于减缓代谢并增加其底物的暴露量。