细胞周期检查点信号与细胞凋亡
该领域涵盖了控制细胞分裂、暂停、自我修复或死亡的信号网络。细胞周期检查点监测基因组完整性和生长条件，并在出现问题时阻止进程，而细胞凋亡则在损伤无法修复或细胞不再需要时提供有序的细胞自毁程序。这些通路共同维持组织稳态，它们的失效是癌症和退行性疾病中反复出现的主题。
Definition
细胞周期检查点信号和细胞凋亡共同描述了整合DNA完整性、生长和应激信号以决定是继续增殖、细胞周期停滞并修复，还是程序性细胞死亡的分子控制回路。
Scope
该领域引导读者了解两个耦合的决策系统：阻止细胞周期的监视通路（DNA损伤反应和检查点激酶，以及它们调控的细胞周期蛋白-CDK机制）和消除细胞的死亡程序（死亡受体和线粒体细胞凋亡，由半胱天冬酶执行并由BCL-2家族控制）。它是一个参考教育性概述，旨在指出更详细的主题条目，而不是详尽地处理任何单一机制。
Sub-topics
Core questions
- 细胞如何感知损伤或应激并将其转化为分裂的暂停？
- 哪些分子开关促使细胞走向死亡而非修复和继续？
- 细胞周期和凋亡机制如何耦合以使增殖和死亡保持平衡？
- 为什么这些通路的破坏会促进癌症和治疗耐药性？
Key concepts
- 细胞周期检查点（G1/S、S期内、G2/M）
- DNA损伤反应
- 细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶
- 内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）细胞凋亡
- 半胱天冬酶级联
- BCL-2家族促凋亡和抗凋亡蛋白的平衡
- p53作为连接停滞、修复和死亡的枢纽
- 检查点和凋亡控制的丧失是癌症的标志
Mechanisms
检查点信号始于传感器检测到DNA断裂或不完全复制等问题，并激活顶端激酶，将信号传播给效应激酶，效应激酶反过来抑制驱动细胞周期进程的细胞周期蛋白-CDK复合物，从而在尝试修复时产生停滞（Elledge, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009）。当损伤无法解决时，相同的监视回路可能促使细胞走向细胞凋亡，通常通过肿瘤抑制因子p53。细胞凋亡本身通过两条汇聚的途径进行：一条是在细胞表面触发的外源性途径，另一条是在线粒体由BCL-2家族控制的内源性途径，两者都激活半胱天冬酶，以受控方式瓦解细胞（Hengartner, 2000）。增殖控制与死亡控制的耦合意味着任一系统的缺失都会消除对失控生长的障碍（Hanahan & Weinberg, 2011）。
Clinical relevance
缺陷的检查点和凋亡信号是许多癌症基因组不稳定性及生存优势的根本原因，这些通路是理解DNA损伤和靶向治疗作用机制以及耐药性如何产生的概念基础（Hanahan & Weinberg, 2011）。本条目描述了与疾病生物学相关的机制，并非个体诊断或治疗决策的依据。
Evidence & guidelines
该领域的知识建立在数十年的分子和细胞生物学研究基础上，这些研究已在有影响力的综述中得到整合（Elledge, 1996; Hengartner, 2000; Malumbres & Barbacid, 2009），并在更广泛的癌症生物学框架内进行了综合（Hanahan & Weinberg, 2011）。它属于机制性参考资料，而非临床实践指南。
History
对这些通路的理解源于细胞分裂周期的遗传学解析以及细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶的发现，对细胞凋亡作为一种与坏死不同的遗传程序性死亡的认识，以及连接两者的检查点控制的识别。20世纪90年代和21世纪的综述整合了这些线索，并将检查点和凋亡信号传导的缺陷置于癌症生物学的核心（Elledge, 1996; Hengartner, 2000; Hanahan & Weinberg, 2011）。
Key figures
- Stephen J. Elledge
- Robert A. Weinberg
- Douglas Hanahan
- Marcos Malumbres
- Mariano Barbacid
Related topics
Seminal works
- elledge-1996
- hengartner-2000
- hanahan-weinberg-2011
Frequently asked questions
- 细胞周期和细胞凋亡是如何连接的？
- 检查点信号可以暂停细胞周期以进行修复，或者当损伤无法修复时，将细胞导向细胞凋亡，因此相同的监视机制影响细胞是否分裂以及是否死亡。
- 为什么这些通路对癌症至关重要？
- 癌细胞通常会使检查点和凋亡控制失效，这使得它们能够耐受基因组损伤并抵抗死亡信号；这些保护措施的丧失是恶性肿瘤反复出现的标志。