细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶的调控

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是驱动细胞周期进程的引擎，它们只有与调节性细胞周期蛋白结合后才能发挥作用。由于细胞周期蛋白水平的振荡以及额外的调控层对CDK活性的调节，细胞周期以有序、严格调控的系列转变向前推进。

Definition

细胞周期蛋白是调节性蛋白质，其水平在细胞周期中升降，并激活细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）；细胞周期蛋白-CDK复合物磷酸化底物，驱动细胞周期阶段之间的转变，其活性受细胞周期蛋白丰度、激活性和抑制性磷酸化以及CDK抑制蛋白的调节。

Scope

本条目涵盖了驱动每个细胞周期阶段的细胞周期蛋白-CDK对、调节CDK活性的多种机制、CDK抑制剂的作用，以及该机制如何成为检查点信号（用于阻止细胞周期）的靶点。它补充了关于检查点激酶和DNA损伤反应的条目。这是一个机制性参考条目，不提供临床指导。

Core questions

• 细胞周期蛋白和CDK如何协同驱动细胞周期进程？
• 除了细胞周期蛋白结合之外，还有哪些调控层控制CDK活性？
• CDK抑制剂如何限制或微调细胞周期？
• 检查点如何作用于这一机制以强制停止？

Key concepts

• 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）
• 细胞周期蛋白及其周期性丰度
• 每个阶段的细胞周期蛋白-CDK复合物
• 激活性和抑制性磷酸化
• CDK抑制剂（INK4和Cip/Kip家族）
• 限制点和G1/S期承诺
• 癌症中细胞周期引擎的失调

Mechanisms

CDK本身没有催化活性，只有与细胞周期蛋白结合后才变得活跃，而完全的活性还需要通过激活性和抑制性磷酸化进行额外控制（Morgan, 1995）。不同的细胞周期蛋白-CDK对在连续的阶段中发挥作用，它们的有序激活（部分由细胞周期蛋白的周期性合成和降解驱动）产生细胞周期的单向进展。INK4和Cip/Kip家族的CDK抑制蛋白进一步限制或调节活性，在G1期进展中既作为负调节因子，在某些情况下也作为正调节因子（Sherr & Roberts, 1999）。检查点信号汇聚到这一机制上，抑制细胞周期蛋白-CDK活性，以便在检测到损伤时停止细胞周期，这使得细胞周期蛋白-CDK的调控与DNA损伤反应相关联（Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009）。

Clinical relevance

细胞周期蛋白、CDK及其抑制剂的失调是癌症的常见特征，其中正常限制的丧失导致失控的增殖，而细胞周期蛋白-CDK机制是CDK靶向治疗策略的概念基础（Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009）。本条目描述的是机制，并非个体治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

内容反映了对细胞周期蛋白-CDK调控及其在癌症中作用的基础性和综合性综述（Morgan, 1995; Sherr & Roberts, 1999; Sherr, 1996; Malumbres & Barbacid, 2009）。它是机制性参考材料，而非临床实践指南。

History

细胞周期蛋白作为在每个周期中积累并突然降解的蛋白质的发现，以及它们所激活的细胞周期蛋白依赖性激酶的鉴定，揭示了驱动细胞分裂的引擎。随后的工作定义了调节性磷酸化和CDK抑制剂家族，并表明这种机制的破坏是癌症的核心（Morgan, 1995; Sherr, 1996; Sherr & Roberts, 1999）。

Key figures

• David O. Morgan
• Charles J. Sherr
• James M. Roberts
• Marcos Malumbres
• Mariano Barbacid

Seminal works

• morgan-1995
• sherr-1996
• sherr-roberts-1999

Frequently asked questions

为什么CDK需要细胞周期蛋白？

细胞周期蛋白依赖性激酶本身没有催化活性；它需要结合细胞周期蛋白伴侣才能被激活，因此细胞周期蛋白的周期性可用性有助于确定每种激酶何时发挥作用。

CDK抑制剂有什么作用？

它们是结合并限制细胞周期蛋白-CDK复合物的蛋白质，有助于强制停止或微调进程，它们的缺失可能导致不受控制的增殖。