Receptor Tyrosine Kinases

Receptor tyrosine kinase (RTK) là một họ lớn các thụ thể bề mặt tế bào xuyên màng đơn có miền tế bào chất xúc tác quá trình chuyển phosphate đến các gốc tyrosine. Liên kết phối tử kích hoạt kinase, và các phosphotyrosine tạo thành sau đó hoạt động như một mã tuyển dụng cho các protein truyền tín hiệu hạ nguồn, làm cho RTK trở thành bộ chuyển đổi trung tâm của các tín hiệu tăng trưởng, biệt hóa và chuyển hóa.

Definition

Receptor tyrosine kinase là một thụ thể xuyên màng có miền protein-tyrosine kinase nội tại mà, khi gắn phối tử, tự phosphoryl hóa và phosphoryl hóa các cơ chất trên tyrosine, từ đó khởi đầu quá trình truyền tín hiệu nội bào.

Scope

Mục này bao gồm kiến trúc chung của RTK (vùng gắn phối tử ngoại bào, xoắn xuyên màng đơn, miền kinase nội bào), cơ chế kích hoạt do phối tử gây ra và tự phosphoryl hóa chéo, sự tuyển dụng các chất tác động dựa trên phosphotyrosine, và các chuỗi tín hiệu hạ nguồn chính. Đây là một chủ đề tham khảo sinh hóa và không đưa ra khuyến nghị lâm sàng.

Core questions

• Những đặc điểm cấu trúc nào định nghĩa họ receptor tyrosine kinase?
• Liên kết phối tử chuyển đổi kinase từ trạng thái không hoạt động sang hoạt động như thế nào?
• Các vị trí tự phosphoryl hóa mã hóa sự tuyển dụng các protein hạ nguồn như thế nào?
• Những chuỗi tín hiệu nào mà RTK kích hoạt và chúng bị tắt như thế nào?

Key concepts

• Kiến trúc xuyên màng đơn
• Miền tyrosine kinase nội tại
• Dimer hóa do phối tử gây ra
• Tự phosphoryl hóa chéo
• Các vị trí gắn phosphotyrosine
• Các chất tác động miền SH2 và PTB
• Các chuỗi RAS-MAPK và PI3K-AKT
• Sự điều hòa giảm thụ thể bằng nội bào hóa

Key theories

Tự phosphoryl hóa chéo khi dimer hóa

Sự dimer hóa hoặc oligomer hóa do phối tử gây ra đưa hai miền kinase lại gần nhau để mỗi miền phosphoryl hóa miền kia, giải phóng sự tự ức chế của vòng kích hoạt và tạo ra các vị trí gắn phosphotyrosine khởi đầu quá trình truyền tín hiệu hạ nguồn.

Mechanisms

Một RTK bao gồm một vùng gắn phối tử ngoại bào, một xoắn xuyên màng đơn, và một miền tyrosine kinase trong tế bào chất. Ở trạng thái nghỉ, kinase bị giữ ở trạng thái không hoạt động bởi các tương tác tự ức chế, thường liên quan đến vòng kích hoạt. Gắn phối tử thúc đẩy sự dimer hóa thụ thể (hoặc tái tổ chức một dimer đã hình thành trước), định vị hai miền kinase để chúng phosphoryl hóa chéo lẫn nhau; phosphoryl hóa vòng kích hoạt ổn định cấu hình hoạt động, và tự phosphoryl hóa bổ sung trên các tyrosine cận màng và đầu C tạo ra các vị trí gắn. Các protein mang miền SH2 hoặc PTB — các adaptor như GRB2 và các enzyme như PI3K và PLCγ — gắn vào các phosphotyrosine này và truyền tín hiệu thông qua các chuỗi RAS-MAPK và PI3K-AKT. Tín hiệu bị chấm dứt bởi các tyrosine phosphatase và bởi quá trình nội bào hóa do phối tử gây ra và sự phân hủy thụ thể.

Clinical relevance

Sự kích hoạt RTK liên tục — thông qua khuếch đại gen, đột biến hoặc hợp nhất — là một yếu tố thúc đẩy tái diễn trong nhiều bệnh ung thư, và RTK là mục tiêu của nhiều chất ức chế kinase và kháng thể. Mục này mô tả sinh hóa của họ thụ thể và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị.

History

RTK được định nghĩa ở cấp độ phân tử vào những năm 1980 khi việc nhân bản cho thấy thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì và các thụ thể yếu tố tăng trưởng liên quan mang hoạt tính tyrosine kinase nội tại tương đồng với sản phẩm của một số gen gây ung thư. Tổng hợp năm 1990 của Ullrich và Schlessinger đã định hình logic kích hoạt, và các công trình cấu trúc và sinh hóa sau đó đã làm rõ cách dimer hóa, giải phóng tự ức chế và gắn phosphotyrosine chuyển đổi sự gắn kết thành tín hiệu.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Stevan Hubbard

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• hubbard-2000

Frequently asked questions

Miền kinase của thụ thể thực sự phosphoryl hóa gì?

Nó chuyển phosphate đến các gốc tyrosine — cả trên chính thụ thể (tự phosphoryl hóa) và trên các protein cơ chất hạ nguồn — và các phosphotyrosine tạo thành đóng vai trò là các vị trí gắn kết để tuyển dụng các protein truyền tín hiệu.

Tại sao sự dimer hóa lại kích hoạt kinase?

Việc ghép đôi hai miền kinase cho phép mỗi miền phosphoryl hóa miền kia theo kiểu chéo, điều này giải phóng sự tự ức chế giữ cho kinase bị cô lập không hoạt động và khóa nó vào cấu hình hoạt động.