Phosphoryl hóa protein và Kinase

Phosphoryl hóa protein, sự gắn thuận nghịch một nhóm phosphate vào protein, là một trong những cơ chế phổ biến nhất mà các tế bào kiểm soát hoạt động, vị trí và tương tác của protein. Các protein kinase xúc tác quá trình chuyển phosphate từ ATP lên các gốc serine, threonine hoặc tyrosine đặc hiệu, trong khi các protein phosphatase loại bỏ nó, cùng nhau tạo thành một công tắc phân tử thuận nghịch đóng vai trò trung tâm trong truyền tín hiệu.

Definition

Phosphoryl hóa protein là quá trình chuyển thuận nghịch nhóm phosphate từ ATP đến các gốc amino acid đặc hiệu của protein đích, được xúc tác bởi enzyme protein kinase, và được đảo ngược bởi protein phosphatase, từ đó điều hòa chức năng của protein đích.

Scope

Chủ đề này bao gồm hóa học và điều hòa phosphoryl hóa protein, các họ kinase chính (serine/threonine và tyrosine kinase), các phosphatase đối lập của chúng, và vai trò của công tắc này trong việc truyền và tích hợp tín hiệu. Nó được coi là một chủ đề sinh hóa và phân tử trong truyền tín hiệu.

Core questions

• Phosphoryl hóa thay đổi hoạt động hoặc tương tác của protein như thế nào?
• Các kinase nhận diện cơ chất chính xác của chúng bằng cách nào?
• Sự cân bằng giữa hoạt động của kinase và phosphatase được kiểm soát như thế nào?

Key concepts

• Serine/threonine kinase
• Tyrosine kinase
• Protein phosphatase
• ATP là chất cho phosphate
• Tính đặc hiệu cơ chất và các motif đồng thuận
• Công tắc phân tử thuận nghịch
• Kinome

Mechanisms

Một protein kinase liên kết với ATP và một protein cơ chất, sau đó chuyển nhóm gamma-phosphate của ATP lên một gốc mang nhóm hydroxyl, là serine hoặc threonine đối với nhóm kinase lớn nhất và tyrosine đối với các tyrosine kinase. Nhóm phosphate được thêm vào, do có kích thước lớn và mang điện tích âm, làm thay đổi cấu hình cục bộ của cơ chất hoặc tạo ra một vị trí gắn kết cho các protein đối tác, từ đó bật hoặc tắt hoạt động của cơ chất. Các phosphatase xúc tác phản ứng ngược lại, do đó trạng thái phosphoryl hóa của một protein phản ánh sự cân bằng giữa hoạt động đối lập của kinase và phosphatase. Nhiều kinase tự chúng được điều hòa bởi phosphoryl hóa, cho phép chúng được tổ chức thành các chuỗi thác. Bộ gen người mã hóa một họ lớn các kinase, gọi chung là kinome, mang lại tính đặc hiệu thông qua các trình tự nhận diện cơ chất riêng biệt và sự định vị dưới tế bào.

Clinical relevance

Hoạt động kinase bị rối loạn góp phần gây ra ung thư và các bệnh khác, và các protein kinase là một nhóm mục tiêu thuốc chính; đặc biệt là các receptor tyrosine kinase đóng vai trò trung tâm trong truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng. Mục này mô tả sinh hóa cơ bản ở mức độ tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Evidence & guidelines

Chủ đề này dựa trên enzym học, sinh học cấu trúc và gen học, được hỗ trợ bởi các nghiên cứu ban đầu và các bài đánh giá, sách giáo khoa có thẩm quyền hơn là các hướng dẫn thực hành lâm sàng.

History

Khám phá của Edwin Krebs và Edmond Fischer vào giữa những năm 1950 rằng glycogen phosphorylase được hoạt hóa bởi phosphoryl hóa đã thiết lập phosphoryl hóa thuận nghịch như một cơ chế điều hòa, công trình này đã được công nhận bằng giải Nobel. Việc xác định sau đó phosphoryl hóa tyrosine và các receptor tyrosine kinase đã mở rộng khái niệm này sang truyền tín hiệu yếu tố tăng trưởng, và việc lập danh mục hệ thống kinome người đã đặt các họ kinase vào một khuôn khổ toàn bộ gen.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Joseph Schlessinger
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-fischer-1955
• manning-2002
• lemmon-2010

Frequently asked questions

Tại sao phosphoryl hóa lại là một cơ chế kiểm soát phổ biến như vậy?

Nó nhanh, thuận nghịch và sử dụng ATP mà tế bào đã duy trì; việc thêm hoặc loại bỏ một nhóm phosphate tích điện có thể nhanh chóng bật hoặc tắt hoạt động của protein, làm cho nó trở thành một thiết bị điều hòa hiệu quả và có thể điều chỉnh được.

Sự khác biệt giữa serine/threonine và tyrosine kinase là gì?

Chúng khác nhau ở gốc mà chúng phosphoryl hóa: serine/threonine kinase thêm phosphate vào gốc serine hoặc threonine, trong khi tyrosine kinase tác động lên gốc tyrosine; cả hai đều chuyển phosphate từ ATP, nhưng chúng nhận diện các cơ chất và con đường khác nhau.