Gánh nặng đột biến khối u và mất ổn định vi vệ tinh

Gánh nặng đột biến khối u và mất ổn định vi vệ tinh là các thước đo toàn bộ bộ gen, tóm tắt mức độ đột biến của khối u, thay vì chỉ tập trung vào một gen đơn lẻ. Gánh nặng đột biến khối u đếm các đột biến soma trên bộ gen được phân tích, trong khi mất ổn định vi vệ tinh phản ánh một lỗi cụ thể trong quá trình sửa chữa sai cặp DNA, tạo ra một mô hình đặc trưng về sự thay đổi độ dài tại các trình tự lặp lại; cả hai đều được sử dụng để phân loại khối u theo các quá trình đột biến cơ bản của chúng.

Definition

Gánh nặng đột biến khối u là số lượng đột biến soma trên một đơn vị bộ gen được phân tích (thường được biểu thị trên mỗi megabase); mất ổn định vi vệ tinh là sự tích lũy các đoạn chèn và xóa tại các trình tự lặp lại song song ngắn (vi vệ tinh) do sửa chữa sai cặp DNA bị thiếu hụt, tạo ra một kiểu hình khối u siêu đột biến có thể đo lường được, thường là mất ổn định vi vệ tinh.

Scope

Mục này bao gồm định nghĩa về gánh nặng đột biến khối u và mất ổn định vi vệ tinh, sinh học sửa chữa DNA đằng sau kiểu hình siêu đột biến, cách đo lường từng yếu tố và mối quan hệ giữa chúng. Đây là một tài liệu tham khảo về phương pháp luận và khái niệm trong phân tích hồ sơ phân tử khối u và không cung cấp khuyến nghị xét nghiệm hoặc điều trị.

Core questions

• Gánh nặng đột biến khối u và mất ổn định vi vệ tinh được định nghĩa và đo lường như thế nào?
• Sự thiếu hụt sửa chữa sai cặp tạo ra mất ổn định vi vệ tinh và gánh nặng đột biến cao như thế nào?
• Các thước đo toàn bộ bộ gen này liên quan đến nhau và đến các thay đổi gen cụ thể như thế nào?
• Những yếu tố phân tích nào ảnh hưởng đến độ tin cậy và khả năng so sánh của các thước đo này giữa các xét nghiệm?

Key concepts

• Gánh nặng đột biến khối u (đột biến trên mỗi megabase)
• Mất ổn định vi vệ tinh
• Thiếu hụt sửa chữa sai cặp DNA
• Kiểu hình siêu đột biến
• Vi vệ tinh và các đoạn lặp lại
• Dấu ấn sinh học toàn bộ bộ gen so với dấu ấn sinh học gen đơn lẻ
• Phát hiện dựa trên PCR, hóa mô miễn dịch và giải trình tự
• Các quá trình và dấu hiệu đột biến

Mechanisms

Hệ thống sửa chữa sai cặp DNA điều chỉnh các lỗi bắt cặp bazơ phát sinh trong quá trình sao chép, và nó đặc biệt quan trọng ở các vi vệ tinh, nơi sự trượt dễ dàng gây ra các đoạn chèn và xóa. Khi sửa chữa sai cặp bị thiếu hụt – thông qua đột biến gen hoặc bất hoạt biểu sinh – những lỗi này không được sửa chữa, các đoạn lặp lại thay đổi độ dài, và dẫn đến mất ổn định vi vệ tinh; sự thiếu hụt tương tự cho phép các đột biến tích lũy trên toàn bộ bộ gen, tạo ra gánh nặng đột biến khối u cao. Do đó, mất ổn định vi vệ tinh là một trong những nguyên nhân phân tử của gánh nặng đột biến cao, mặc dù gánh nặng cao cũng có thể phát sinh từ các quá trình khác như tiếp xúc với chất gây ung thư hoặc các khiếm khuyết trong quá trình đọc sửa. Mất ổn định vi vệ tinh được đánh giá bằng PCR các locus chỉ điểm, bằng hóa mô miễn dịch đối với các protein sửa chữa sai cặp, hoặc từ dữ liệu giải trình tự, trong khi gánh nặng đột biến khối u được xác định bằng cách đếm các đột biến soma trên một bảng gen, exome hoặc bộ gen, với kết quả nhạy cảm với vùng được phân tích và các quy tắc đếm được sử dụng.

Clinical relevance

Các thước đo toàn bộ bộ gen này được sử dụng để phân loại khối u theo các quá trình đột biến của chúng và đã được nghiên cứu như các dấu ấn sinh học không phụ thuộc vào loại mô trong bối cảnh liệu pháp kiểm soát miễn dịch. Mục này giải thích sinh học cơ bản, cách đo lường và bằng chứng; nó mô tả cách các dấu ấn này được định nghĩa và nghiên cứu và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

Epidemiology

Giải trình tự các chuỗi khối u rất lớn cho thấy gánh nặng đột biến khối u trải dài nhiều bậc độ lớn giữa và trong các loại ung thư, với gánh nặng cao nhất ở các bệnh ung thư liên quan đến tiếp xúc với chất gây đột biến hoặc các khiếm khuyết sửa chữa. Các khối u mất ổn định vi vệ tinh tạo thành một nhóm thiểu số có thể nhận biết được trong một số loại ung thư và đặc trưng là siêu đột biến, và hai thước đo này có tương quan nhưng không thể thay thế cho nhau.

History

Mất ổn định vi vệ tinh được đặc trưng vào những năm 1990 trong bối cảnh ung thư đại trực tràng không polyp di truyền và sửa chữa sai cặp bị thiếu hụt, và các bảng chỉ điểm đồng thuận và khuyến nghị xét nghiệm sau đó đã được thiết lập. Giải trình tự quy mô lớn vào những năm 2010 đã xác định bức tranh toàn bộ bộ gen về gánh nặng đột biến khối u trên các bệnh ung thư, và các nghiên cứu về liệu pháp kiểm soát miễn dịch đã thu hút sự chú ý đến sự thiếu hụt sửa chữa sai cặp và gánh nặng đột biến cao như các đặc điểm phân tử xuyên khối u, củng cố cả hai như các yếu tố phân loại khối u.

Debates

Gánh nặng đột biến khối u nên được đo lường và ngưỡng được định nghĩa như thế nào?

Các ước tính về gánh nặng đột biến phụ thuộc vào vùng bộ gen được phân tích, xét nghiệm và các quy tắc đếm biến thể, do đó các giá trị không thể so sánh trực tiếp giữa các nền tảng, và việc lựa chọn ngưỡng để định nghĩa một khối u có gánh nặng cao vẫn là một vấn đề hài hòa đang được tích cực giải quyết.

Key figures

• Dung Le
• C. Richard Boland

Seminal works

• chalmers-2017
• le-2015
• umar-2004

Frequently asked questions

Gánh nặng đột biến khối u và mất ổn định vi vệ tinh có phải là cùng một thứ không?

Không. Mất ổn định vi vệ tinh là một dấu hiệu cụ thể của sự thiếu hụt sửa chữa sai cặp DNA được thấy ở các trình tự lặp lại, trong khi gánh nặng đột biến khối u là số lượng đột biến soma trên toàn bộ bộ gen; sự thiếu hụt sửa chữa sai cặp làm tăng gánh nặng đột biến, nhưng gánh nặng cao cũng có thể phát sinh từ các nguyên nhân khác, vì vậy hai yếu tố này có liên quan nhưng khác biệt.

Tại sao các giá trị gánh nặng đột biến khối u có thể khác nhau giữa các phòng thí nghiệm?

Vì thước đo này phụ thuộc vào phần nào của bộ gen được giải trình tự, độ sâu và chất lượng của xét nghiệm, và các quy tắc được sử dụng để đếm đột biến, kết quả từ các nền tảng khác nhau không thể so sánh trực tiếp, đó là lý do tại sao việc hài hòa và tiêu chuẩn hóa ngưỡng đang được tích cực thảo luận.