Đột biến điều khiển ung thư và các điểm nóng đột biến

Đột biến điều khiển ung thư là những biến đổi soma mang lại lợi thế tăng trưởng chọn lọc cho tế bào và do đó góp phần vào sự phát triển và tiến triển của ung thư, trái ngược với số lượng đột biến hành khách nhiều hơn đáng kể tích lũy mà không thúc đẩy sự phát triển của khối u. Nhiều đột biến điều khiển tái phát tại các vị trí cụ thể trong các gen nhất định – các điểm nóng đột biến – bởi vì chỉ những thay đổi nhất định mới kích hoạt một gen sinh ung thư hoặc vô hiệu hóa một gen ức chế khối u theo cách mà chọn lọc tự nhiên ưu tiên.

Definition

Đột biến điều khiển là một biến đổi soma mang lại lợi thế tăng trưởng chọn lọc cho tế bào mang nó và góp phần vào quá trình sinh ung thư; điểm nóng đột biến là một vị trí hoặc vùng nhỏ trong bộ gen nơi các đột biến kích hoạt hoặc bất hoạt tái phát trong các khối u với tần suất cao hơn mức mong đợi một cách ngẫu nhiên.

Scope

Mục này bao gồm khái niệm về đột biến điều khiển so với đột biến hành khách, sự phân biệt giữa các biến đổi gen sinh ung thư và gen ức chế khối u, lý do tại sao một số codon tái phát dưới dạng điểm nóng, và cách cấu trúc dòng vô tính liên quan đến các sự kiện điều khiển. Đây là một tài liệu tham khảo về khái niệm và phương pháp luận trong hồ sơ phân tử khối u và không đề cập đến việc quản lý bất kỳ khối u hoặc bệnh nhân nào.

Core questions

• Điều gì phân biệt đột biến điều khiển với đột biến hành khách?
• Tại sao một số codon tái phát dưới dạng điểm nóng đột biến trong nhiều khối u?
• Các đột biến gen sinh ung thư kích hoạt khác với các đột biến gen ức chế khối u bất hoạt như thế nào?
• Tình trạng dòng vô tính của một đột biến điều khiển – nền tảng so với dưới dòng vô tính – liên quan đến sự tiến hóa của khối u như thế nào?

Key concepts

• Đột biến điều khiển so với đột biến hành khách
• Kích hoạt gen sinh ung thư
• Bất hoạt gen ức chế khối u
• Điểm nóng đột biến
• Tăng chức năng so với mất chức năng
• Đột biến điều khiển dòng vô tính và dưới dòng vô tính
• Lợi thế tăng trưởng chọn lọc
• Tái phát trên các loại khối u

Mechanisms

Các khối u tích lũy nhiều đột biến soma, nhưng chỉ những đột biến làm tăng khả năng thích nghi mới được chọn lọc tích cực và mở rộng dòng vô tính; những đột biến điều khiển này thuộc hai loại chính. Các đột biến kích hoạt trong các gen sinh ung thư, chẳng hạn như những đột biến ảnh hưởng đến gen RAS, thường tập trung tại các codon cụ thể vì chỉ những thay thế axit amin cụ thể mới khóa protein vào trạng thái hoạt động tín hiệu – đây là cơ sở của các điểm nóng trong các gen sinh ung thư. Ngược lại, các đột biến bất hoạt trong các gen ức chế khối u nằm rải rác khắp gen vì nhiều thay đổi khác nhau có thể làm mất chức năng. Sự tái phát của một vị trí trên các khối u độc lập tự nó là một tín hiệu thống kê cho thấy sự biến đổi đó là một đột biến điều khiển. Cấu trúc dòng vô tính của một khối u phản ánh thứ tự mà các đột biến điều khiển xuất hiện: các đột biến điều khiển nền tảng (thân cây) có mặt trong tất cả các tế bào khối u, trong khi các đột biến điều khiển dưới dòng vô tính sau này chỉ giới hạn trong các quần thể phụ, một cấu trúc định hình sự tiến hóa và tính không đồng nhất của khối u.

Clinical relevance

Việc xác định những biến đổi nào trong một khối u đã được lập hồ sơ có khả năng là đột biến điều khiển và nhận biết các điểm nóng tái phát là trọng tâm để diễn giải kết quả phân tử và là cơ sở lý luận của ung thư học chính xác. Mục này giải thích sinh học cơ bản và bằng chứng cho nó; nó mô tả các khái niệm và phát hiện và không phải là cơ sở cho các quyết định chẩn đoán hoặc điều trị cho bất kỳ cá nhân nào.

Epidemiology

Giải trình tự toàn bộ bộ gen trên nhiều loại ung thư đã chỉ ra rằng một khối u rắn điển hình ở người trưởng thành chỉ mang một số ít đột biến điều khiển trong số một tập hợp lớn hơn nhiều các đột biến hành khách, và các đột biến điều khiển tập trung ở một số lượng tương đối nhỏ các gen và các vị trí điểm nóng tái phát xuất hiện nhiều lần trên các loại ung thư khác nhau, thường ở các tần số đặc trưng.

History

Sự phân biệt giữa đột biến điều khiển và đột biến hành khách đã được làm rõ khi bộ gen ung thư được giải trình tự hàng loạt và rõ ràng là hầu hết các đột biến soma đều không có hoạt tính sinh học. Hàng thập kỷ nghiên cứu về các gen sinh ung thư riêng lẻ, điển hình là các gen RAS, đã chỉ ra rằng các đột biến kích hoạt tập trung tại các codon cụ thể, trong khi các nghiên cứu quy mô lớn đã khái quát hóa nguyên tắc tái phát để xác định các gen điều khiển trong các bệnh ung thư. Các phân tích đa vùng và tiến hóa gần đây hơn đã bổ sung thêm khía cạnh thời gian dòng vô tính, phân biệt các đột biến điều khiển nền tảng với các đột biến điều khiển dưới dòng vô tính.

Debates

Làm thế nào để phân biệt đột biến điều khiển với đột biến hành khách?

Các đột biến điều khiển được suy ra từ sự tái phát, tác động chức năng và tín hiệu chọn lọc, nhưng không có tiêu chí đơn lẻ nào là quyết định, và các đột biến điều khiển hiếm hoặc phụ thuộc vào ngữ cảnh có thể bị bỏ sót trong khi các đột biến hành khách thường xuyên bị đột biến có thể bị phân loại sai, khiến việc xác định đột biến điều khiển vẫn là một câu hỏi phương pháp luận đang được nghiên cứu tích cực.

Key figures

• Bert Vogelstein
• Mariano Barbacid
• Charles Swanton

Seminal works

• vogelstein-2013
• malumbres-2003
• mcgranahan-2017

Frequently asked questions

Tại sao các gen sinh ung thư có điểm nóng đột biến nhưng các gen ức chế khối u thì thường không?

Các gen sinh ung thư được kích hoạt bởi những thay đổi cụ thể khóa protein vào trạng thái hoạt động tín hiệu, do đó các đột biến tái phát tại một vài codon, trong khi các gen ức chế khối u bị bất hoạt bởi nhiều thay đổi mất chức năng khác nhau nằm rải rác khắp gen, tạo ra một mô hình phân tán hơn.

Mọi đột biến trong ung thư có góp phần vào bệnh không?

Không. Hầu hết các đột biến soma trong khối u là đột biến hành khách tích lũy mà không thúc đẩy sự phát triển; chỉ một số ít đột biến điều khiển mang lại lợi thế chọn lọc góp phần vào quá trình sinh ung thư.