Sửa chữa sai cặp bazơ và độ chính xác sao chép

Ngay cả một DNA polymerase có độ chính xác cao đôi khi cũng chèn sai nucleotide hoặc trượt tại các trình tự lặp lại. Sửa chữa sai cặp bazơ là hệ thống điều chỉnh các lỗi sau sao chép này, nhận diện các sai cặp bazơ và các vòng lặp chèn hoặc xóa nhỏ, sau đó cắt bỏ và tổng hợp lại sợi mới được tạo ra có chứa lỗi. Đây là yếu tố đóng góp chính vào độ chính xác tổng thể mà bộ gen được sao chép.

Definition

Sửa chữa sai cặp bazơ DNA là con đường sau sao chép nhận diện các sai cặp bazơ và các vòng lặp chèn/xóa còn sót lại sau quá trình tổng hợp DNA, cắt bỏ đoạn sợi mới tổng hợp chứa lỗi và tổng hợp lại đoạn đó, từ đó điều chỉnh các lỗi sao chép và tăng độ chính xác sao chép.

Scope

Mục này đề cập đến cách sửa chữa sai cặp bazơ nhận diện lỗi sao chép, cách nó xác định và loại bỏ sợi mới sinh, và cách nó nâng cao độ chính xác sao chép tổng thể vượt xa những gì tính chọn lọc của polymerase và khả năng đọc sửa đạt được. Nó cũng ghi nhận mối liên hệ giữa sự thất bại của sửa chữa sai cặp bazơ và kiểu hình đột biến, như một nền tảng cơ chế.

Core questions

• Sửa chữa sai cặp bazơ điều chỉnh những lỗi nào mà đọc sửa bỏ sót?
• Hệ thống nhận diện sai cặp bazơ và quyết định cắt bỏ sợi nào như thế nào?
• Sửa chữa sai cặp bazơ đóng góp bao nhiêu vào độ chính xác sao chép tổng thể?
• Điều gì xảy ra với tỷ lệ đột biến khi sửa chữa sai cặp bazơ thất bại?

Key concepts

• Độ chính xác sao chép
• Sai cặp bazơ
• Vòng lặp chèn/xóa
• Phân biệt sợi
• Đồng đẳng MutS và MutL
• Cắt bỏ và tổng hợp lại
• Kiểu hình đột biến
• Mất ổn định vi vệ tinh

Mechanisms

Độ chính xác sao chép được thực hiện theo nhiều lớp: tính chọn lọc nucleotide của polymerase, khả năng đọc sửa của exonuclease của nó, và cuối cùng là sửa chữa sai cặp bazơ, điều chỉnh các lỗi thoát khỏi hai bước đầu tiên. Sự nhận diện bắt đầu khi một đồng đẳng MutS liên kết với một sai cặp bazơ hoặc một vòng lặp chèn/xóa; một đồng đẳng MutL sau đó được tuyển chọn, sợi mới tổng hợp được xác định là sợi cần được sửa chữa, và đoạn chứa lỗi được cắt bỏ và tổng hợp lại. Kunkel và Erie mô tả cách hệ thống từng bước này làm giảm đáng kể tỷ lệ lỗi sao chép, và Jiricny nhấn mạnh rằng cùng một bộ máy tham gia vào các chức năng bổ sung ngoài việc sửa lỗi đơn giản. Phân biệt sợi, đảm bảo sợi mới chứ không phải sợi khuôn được sửa chữa, là một yêu cầu xác định của con đường này, vì việc sửa chữa sai sợi sẽ biến lỗi thành một đột biến.

Clinical relevance

Mất khả năng sửa chữa sai cặp bazơ tạo ra kiểu hình đột biến và mất ổn định vi vệ tinh, và các khiếm khuyết sửa chữa sai cặp bazơ di truyền có liên quan đến hội chứng Lynch và tăng nguy cơ mắc một số bệnh ung thư; mục này trình bày các mối liên hệ đó như một nền tảng cơ chế và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc quản lý bất kỳ cá nhân nào.

History

Hóa sinh của sửa chữa sai cặp bazơ được nghiên cứu đầu tiên ở vi khuẩn, nơi sự methyl hóa của sợi khuôn cung cấp tín hiệu để phân biệt sợi, và sau đó được mở rộng sang sinh vật nhân chuẩn thông qua các đồng đẳng MutS và MutL. Phát hiện vào những năm 1990 rằng các gen sửa chữa sai cặp bazơ bị đột biến trong ung thư đại trực tràng không polyp di truyền đã liên kết con đường này với khuynh hướng ung thư ở người và thúc đẩy nghiên cứu cơ chế chi tiết, được công nhận một phần bởi Giải Nobel Hóa học năm 2015 trao cho Paul Modrich vì công trình này.

Key figures

• Paul Modrich
• Thomas Kunkel
• Josef Jiricny
• Dorothy Erie

Seminal works

• kunkel-erie-2005
• jiricny-2006

Frequently asked questions

Sửa chữa sai cặp bazơ khác với đọc sửa như thế nào?

Đọc sửa được thực hiện bởi exonuclease của chính polymerase trong quá trình tổng hợp, ngay lập tức loại bỏ một nucleotide được chèn sai, trong khi sửa chữa sai cặp bazơ hoạt động sau đó trên các lỗi đã thoát khỏi đọc sửa, nhận diện sai cặp bazơ và cắt bỏ một phần của sợi mới.

Tại sao hệ thống phải biết sợi nào là sợi mới?

Sai cặp bazơ liên quan đến một bazơ đúng (khuôn) và một bazơ sai (mới được chèn); sửa chữa sợi khuôn sẽ biến lỗi thành một đột biến vĩnh viễn, vì vậy phân biệt sợi hướng dẫn việc cắt bỏ đến sợi mới tổng hợp.