Các Dấu ấn Sinh học Tiên đoán và Mục tiêu Điều trị trong Ung thư

Dấu ấn sinh học tiên đoán là một đặc điểm phân tử của khối u cho biết khả năng hưởng lợi hoặc không hưởng lợi từ một liệu pháp cụ thể, phân biệt nó với dấu ấn sinh học tiên lượng, vốn phản ánh kết quả bất kể điều trị. Nhiều dấu ấn sinh học tiên đoán tương ứng với các mục tiêu điều trị – những thay đổi điều khiển mà sản phẩm protein của chúng có thể bị ức chế trực tiếp – và việc xác định chúng là một mục đích trung tâm của việc lập hồ sơ phân tử khối u.

Definition

Dấu ấn sinh học tiên đoán là một đặc điểm phân tử hoặc tế bào được đo trong vật liệu khối u có liên quan đến khả năng đáp ứng hoặc kháng lại một liệu pháp cụ thể; mục tiêu điều trị là sự thay đổi phân tử hoặc con đường mà hoạt động của nó được thiết kế để ức chế, và một thay đổi có thể hành động là một thay đổi được liên kết với liệu pháp đó bằng bằng chứng đầy đủ.

Scope

Mục này bao gồm định nghĩa về dấu ấn sinh học tiên đoán, cách chúng khác với các dấu ấn tiên lượng, khái niệm về một thay đổi có thể hành động hoặc có thể nhắm mục tiêu, các loại xét nghiệm được sử dụng để đo lường các dấu ấn sinh học đó, và cách bằng chứng về ý nghĩa lâm sàng được phân loại. Đây là một tài liệu tham khảo về khái niệm và phương pháp luận và không khuyến nghị các liệu pháp hoặc xét nghiệm cho bất kỳ cá nhân nào.

Core questions

• Điều gì phân biệt dấu ấn sinh học tiên đoán với dấu ấn sinh học tiên lượng?
• Điều gì khiến một thay đổi điều khiển trở thành mục tiêu điều trị khả thi?
• Các định dạng xét nghiệm nào được sử dụng để đo lường các dấu ấn sinh học tiên đoán, và điều gì chi phối tính hợp lệ của chúng?
• Mức độ bằng chứng liên kết một dấu ấn sinh học với một liệu pháp được phân loại và báo cáo như thế nào?

Key concepts

• Dấu ấn sinh học tiên đoán so với tiên lượng
• Thay đổi có thể hành động
• Mục tiêu điều trị
• Xét nghiệm dấu ấn sinh học đồng hành
• Cơ chế kháng thuốc
• Phụ thuộc vào gen sinh ung thư
• Các cấp độ bằng chứng về ý nghĩa lâm sàng
• Tính hợp lệ phân tích của xét nghiệm

Mechanisms

Các dấu ấn sinh học tiên đoán hoạt động vì một khối u phụ thuộc vào một protein hoặc con đường bị thay đổi cụ thể sẽ dễ bị tổn thương chọn lọc khi bị ức chế – nguyên tắc phụ thuộc vào gen sinh ung thư (oncogene dependence). Khi một thay đổi kích hoạt vừa thúc đẩy khối u vừa có thể đo lường được, nó đồng thời đóng vai trò là mục tiêu và là yếu tố dự đoán đáp ứng, như với các đột biến EGFR kích hoạt và thuốc ức chế EGFR trong ung thư phổi. Các dấu ấn sinh học được đo bằng các phương pháp phù hợp với loại thay đổi, bao gồm giải trình tự cho các đột biến và hợp nhất, lai tại chỗ (in situ hybridization) cho các khuếch đại và sắp xếp lại, và hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry) cho biểu hiện protein như phối tử chết theo chương trình 1 (programmed death-ligand 1). Ý nghĩa lâm sàng của mỗi phát hiện sau đó được phân loại dựa trên bằng chứng được chọn lọc trong các cấp độ tiêu chuẩn, và sự kháng thuốc có thể xuất hiện khi khối u có thêm các thay đổi bỏ qua hoặc phục hồi con đường được nhắm mục tiêu.

Clinical relevance

Các dấu ấn sinh học tiên đoán là cầu nối giữa lập hồ sơ phân tử và ung thư học chính xác, xác định các nhóm phụ trong đó các liệu pháp nhắm mục tiêu và miễn dịch được nghiên cứu. Mục này giải thích các khái niệm, xét nghiệm và khung bằng chứng liên quan; nó mô tả cách bằng chứng tiên đoán được tạo ra và phân loại và không phải là cơ sở để lựa chọn liệu pháp hoặc xét nghiệm cho bất kỳ cá nhân nào.

Epidemiology

Tỷ lệ thay đổi có thể nhắm mục tiêu khác nhau rất nhiều tùy theo loại ung thư, với một số loại được xác định chủ yếu bởi một hoặc một vài yếu tố điều khiển có thể hành động và các loại khác bởi một chuỗi dài các thay đổi hiếm gặp. Các phân tích quy mô bộ gen cho thấy các thay đổi sinh ung thư trên các loại ung thư hội tụ trên một tập hợp hạn chế các con đường tín hiệu, điều này định hình tần suất một khối u được lập hồ sơ dự kiến sẽ chứa một đặc điểm có khả năng nhắm mục tiêu.

History

Mô hình dấu ấn sinh học tiên đoán hình thành khi các thay đổi khối u cụ thể được gắn với đáp ứng với các liệu pháp phù hợp, bắt đầu với các ví dụ như đột biến EGFR kích hoạt và thuốc ức chế EGFR trong ung thư phổi vào giữa những năm 2000. Khi nhiều liệu pháp nhắm mục tiêu và miễn dịch xuất hiện, xét nghiệm dấu ấn sinh học – bao gồm các xét nghiệm protein như hóa mô miễn dịch phối tử chết theo chương trình 1 – trở thành một phần không thể thiếu trong bệnh học ung thư, và các tiêu chuẩn chuyên môn đã được phát triển để phân loại và báo cáo ý nghĩa lâm sàng của các thay đổi được phát hiện.

Debates

Các dấu ấn sinh học tiên đoán nên được đo lường và thiết lập ngưỡng như thế nào?

Các xét nghiệm khác nhau cho cùng một dấu ấn sinh học có thể cho kết quả không nhất quán, và các điểm cắt cho các dấu ấn dựa trên protein như phối tử chết theo chương trình 1 thay đổi tùy theo xét nghiệm và bối cảnh, khiến việc hài hòa và lựa chọn ngưỡng trở thành một thách thức phương pháp luận liên tục.

Seminal works

• lynch-2004
• buttner-2017

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa dấu ấn sinh học tiên đoán và dấu ấn sinh học tiên lượng là gì?

Dấu ấn sinh học tiên đoán cho biết liệu một khối u có khả năng hưởng lợi từ một liệu pháp cụ thể hay không, trong khi dấu ấn sinh học tiên lượng phản ánh diễn biến dự kiến của bệnh bất kể điều trị; một dấu ấn đơn lẻ đôi khi có thể mang cả hai loại thông tin này.

Điều gì khiến một thay đổi 'có thể hành động'?

Một thay đổi được coi là có thể hành động khi có đủ bằng chứng liên kết nó với một liệu pháp nhắm mục tiêu vào protein hoặc con đường bị ảnh hưởng, để việc phát hiện nó có thể cung cấp cơ sở hợp lý cho liệu pháp đó; mức độ mạnh của mối liên kết này được phân loại trong các cấp độ bằng chứng tiêu chuẩn.