Các đoạn lặp đoạn (Segmental Duplications) và Vùng Rối loạn Bộ gen

Các đoạn lặp đoạn (segmental duplications)—còn được gọi là các đoạn lặp số lượng thấp (low-copy repeats)—là các khối DNA, thường dài hơn một kilobase, xuất hiện dưới dạng hai hoặc nhiều bản sao gần như giống hệt nhau tại các vị trí bộ gen khác nhau. Bằng cách cung cấp các đoạn dài có độ tương đồng trình tự cao, chúng đóng vai trò là cơ chất cho tái tổ hợp tương đồng không alen (non-allelic homologous recombination), làm cho các vùng mà chúng bao quanh dễ bị xóa và lặp lại thường xuyên, từ đó tạo ra một loại rối loạn bộ gen đặc trưng do kiến trúc bộ gen gây ra.

Definition

Các đoạn lặp đoạn là các phân đoạn DNA, theo quy ước dài hơn một kilobase và có độ tương đồng trình tự lớn hơn khoảng 90 phần trăm, tồn tại dưới dạng nhiều hơn một bản sao trong bộ gen; khi chúng bao quanh một vùng duy nhất, chúng tạo ra một kiến trúc làm cho vùng đó dễ bị sắp xếp lại cấu trúc thường xuyên.

Scope

Chủ đề này bao gồm định nghĩa về các đoạn lặp đoạn, cách độ dài và độ tương đồng trình tự của chúng biến chúng thành cơ chất tái tổ hợp, và cách các sắp xếp lại thường xuyên tạo ra các vùng rối loạn bộ gen. Nó xem xét kiến trúc bộ gen và tính nhạy cảm với sắp xếp lại như một chủ đề về phương pháp luận và sinh học; nó không cung cấp hướng dẫn chẩn đoán hoặc quản lý cho bất kỳ tình trạng cụ thể nào.

Core questions

• Điều gì định nghĩa một đoạn lặp đoạn về độ dài và độ tương đồng trình tự?
• Các đoạn lặp bao quanh làm trung gian cho các sự xóa và lặp lại thường xuyên như thế nào?
• Điều gì làm cho một vùng bộ gen trở thành một 'điểm nóng sắp xếp lại' thường xuyên?
• Tại sao các rối loạn bộ gen tái phát lại có chung các điểm đứt gãy giữa các cá thể không liên quan?

Key concepts

• Đoạn lặp đoạn / đoạn lặp số lượng thấp
• Ngưỡng tương đồng trình tự
• Cơ chất tái tổ hợp tương đồng không alen
• Điểm nóng sắp xếp lại thường xuyên
• Xóa và lặp lại đối ứng
• Vùng rối loạn bộ gen
• Kiến trúc bộ gen

Key theories

Sắp xếp lại thường xuyên do kiến trúc gây ra

Các vùng được bao quanh bởi các đoạn lặp đoạn định hướng trực tiếp dễ bị xóa thường xuyên và lặp lại đối ứng thông qua tái tổ hợp tương đồng không alen giữa các đoạn lặp bao quanh, do đó các điểm đứt gãy tái phát trong các đoạn lặp giữa các trường hợp độc lập.

Mechanisms

Các đoạn lặp đoạn có ý nghĩa quan trọng vì các đặc tính trình tự của chúng. Khi hai bản sao dài và có độ tương đồng cao, nằm cùng chiều ở hai bên của một khoảng duy nhất, bộ máy tái tổ hợp có thể sắp xếp sai chúng—ghép nối một bản sao với bản sao kia thay vì với alen thực sự của nó—và giải quyết sự bắt chéo sao cho vùng xen kẽ bị xóa trên một sản phẩm và được lặp lại trên sản phẩm đối ứng. Bởi vì các điểm đứt gãy nằm trong chính các đoạn lặp, cùng một sự xóa và lặp lại xảy ra thường xuyên ở các cá thể không liên quan, tạo ra các cặp rối loạn bộ gen đối ứng đặc trưng của các vùng giàu kiến trúc.

Clinical relevance

Các tình trạng vi xóa và vi lặp lại thường xuyên tập trung ở các vùng được bao quanh bởi các đoạn lặp đoạn, đó là lý do tại sao kiến trúc bộ gen có giá trị thông tin khi giải thích các phát hiện cấu trúc trong khoa học sức khỏe. Mục này mô tả cơ sở kiến trúc của sự sắp xếp lại thường xuyên như một khái niệm tham chiếu và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân.

Epidemiology

Phân tích toàn bộ bộ gen của Bailey và các đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng các đoạn lặp đoạn gần đây chiếm khoảng năm phần trăm bộ gen người và được phân bố không ngẫu nhiên, tập trung gần tâm động (centromeres) và ở các vùng dưới telomere (subtelomeric) và quanh tâm động (pericentromeric). Sự phân bố của chúng trùng khớp chặt chẽ với các vị trí của các rối loạn bộ gen tái phát đã biết, phản ánh sự phụ thuộc cơ chế chung vào các đoạn lặp bao quanh.

History

Khi bộ gen người được lắp ráp, Bailey, Eichler và các đồng nghiệp đã định lượng các đoạn lặp đoạn và chỉ ra rằng chúng là một thành phần đáng kể, có cấu trúc của bộ gen. Song song đó, Lupski và Stankiewicz đã phát triển khái niệm về các rối loạn bộ gen do kiến trúc gây ra, giải thích tại sao một số sự xóa và lặp lại lại tái phát. Cùng với nhau, những nghiên cứu này đã thiết lập rằng kiến trúc bộ gen, chứ không phải ngẫu nhiên, chi phối nơi nhiều biến thể cấu trúc tái phát phát sinh.

Key figures

• Evan E. Eichler
• Jeffrey A. Bailey
• James R. Lupski
• Paweł Stankiewicz
• Stephen W. Scherer

Seminal works

• bailey-2002
• stankiewicz-2010

Frequently asked questions

Tại sao các đoạn lặp đoạn lại liên quan đến các tình trạng di truyền tái phát?

Các bản sao dài, gần như giống hệt nhau của chúng đóng vai trò là cơ chất cho tái tổ hợp tương đồng không alen, do đó một vùng được chúng bao quanh liên tục bị xóa hoặc lặp lại với cùng các điểm đứt gãy, tạo ra các sắp xếp lại thường xuyên giữa các cá thể không liên quan.

Một đoạn lặp đoạn khác với một đoạn lặp nối tiếp (tandem repeat) hoặc một yếu tố chuyển vị (transposable element) như thế nào?

Một đoạn lặp đoạn là một khối lớn (thường trên một kilobase) trình tự có độ tương đồng cao được sao chép đến một vị trí khác; các đoạn lặp nối tiếp là các motif ngắn được lặp lại đầu-đuôi, và các yếu tố chuyển vị là các trình tự di động di chuyển và tự sao chép thông qua các cơ chế chuyên biệt.