Các khối Haplotype và Tổ chức cấu trúc cấp độ quần thể

Haplotype là một tập hợp các biến thể nằm cùng nhau trên một nhiễm sắc thể và có xu hướng được di truyền như một đơn vị. Trên khắp bộ gen, các biến thể này không được sắp xếp ngẫu nhiên: các đoạn tương quan mạnh, được gọi là khối haplotype, xen kẽ với các vùng ngắn hơn nơi tái tổ hợp đã xáo trộn các tổ hợp. Cấu trúc dạng khối này là tổ chức cấp độ quần thể của biến dị di truyền, và nó là nền tảng cho cách các biến thể được gắn thẻ (tagged), nội suy (imputed) và ánh xạ (mapped) đến các đặc điểm.

Definition

Haplotype là sự kết hợp của các alen tại các locus liên kết được di truyền cùng nhau trên một nhiễm sắc thể; các khối haplotype là các đoạn gen mà trong đó một vài haplotype phổ biến chiếm phần lớn các nhiễm sắc thể, phản ánh sự mất cân bằng liên kết mạnh mẽ, và chúng được giới hạn bởi các vị trí tái tổ hợp trong lịch sử.

Scope

Chủ đề này bao gồm các haplotype và mất cân bằng liên kết (linkage disequilibrium), quan sát thực nghiệm rằng bộ gen được tổ chức thành các khối có sự đa dạng haplotype hạn chế được phân tách bởi các ranh giới giàu tái tổ hợp, và cách cấu trúc này khác nhau giữa các quần thể. Nó coi cấu trúc haplotype là một khái niệm bộ gen quần thể liên quan đến việc ánh xạ và các nguồn tài nguyên tham chiếu; nó không cung cấp hướng dẫn diễn giải lâm sàng hoặc nguồn gốc tổ tiên cho các cá nhân.

Core questions

• Haplotype là gì và mất cân bằng liên kết là gì?
• Tại sao biến dị di truyền được tổ chức thành các khối có sự đa dạng haplotype hạn chế?
• Các điểm nóng tái tổ hợp xác định ranh giới khối như thế nào?
• Cấu trúc haplotype khác nhau giữa các quần thể người như thế nào, và tại sao điều đó lại quan trọng đối với việc ánh xạ?

Key concepts

• Haplotype
• Mất cân bằng liên kết
• Khối Haplotype
• SNP thẻ (Tag SNP)
• Điểm nóng tái tổ hợp
• Nội suy kiểu gen
• Cấu trúc haplotype đặc trưng theo quần thể

Key theories

Cấu trúc khối haplotype của bộ gen

Bộ gen được tổ chức thành các đoạn có mất cân bằng liên kết mạnh mẽ mà trong đó một số lượng nhỏ các haplotype phổ biến chiếm ưu thế, được phân tách bởi các vùng ngắn của tái tổ hợp trong lịch sử, sao cho một vài biến thể thẻ có thể nắm bắt hầu hết các biến dị phổ biến trong một khối.

Mechanisms

Mất cân bằng liên kết—sự liên kết không ngẫu nhiên của các alen tại các vị trí gần nhau—phát sinh vì các biến thể trên cùng một nhiễm sắc thể được di truyền cùng nhau cho đến khi tái tổ hợp tách chúng ra. Tái tổ hợp tập trung tại các điểm nóng (hotspots), do đó các đoạn giữa các điểm nóng tích lũy ít sự trao đổi chéo trong lịch sử và giữ lại một tập hợp nhỏ các haplotype phổ biến, tạo ra cấu trúc khối được quan sát thực nghiệm. Trong một khối, một số biến thể thẻ (tag variants) có thể đại diện cho phần còn lại, đây là cơ sở để nội suy kiểu gen (genotype imputation) dựa trên một bảng tham chiếu. Vì lịch sử tái tổ hợp, sự trôi dạt di truyền (drift) và nhân khẩu học khác nhau giữa các quần thể, ranh giới khối và tần số haplotype là đặc trưng của từng quần thể.

Clinical relevance

Cấu trúc haplotype là yếu tố giúp việc ánh xạ liên kết (association mapping) và nội suy trở nên khả thi, vì một biến thể thẻ đã được định kiểu (typed tag variant) có thể đại diện cho các biến thể không được định kiểu gần đó trong nghiên cứu khoa học sức khỏe liên kết biến dị di truyền với các đặc điểm. Mục này mô tả tổ chức haplotype như một khái niệm tham chiếu bộ gen quần thể và không phải là cơ sở để chẩn đoán, điều trị hoặc diễn giải nguồn gốc tổ tiên cá nhân.

Epidemiology

Các khảo sát thực nghiệm, bắt đầu với Gabriel và các đồng nghiệp, đã chỉ ra rằng phần lớn bộ gen nằm trong các khối haplotype mà trong đó một vài haplotype phổ biến bao phủ hầu hết các nhiễm sắc thể, với kích thước và ranh giới khối khác nhau tùy theo quần thể và nhìn chung nhỏ hơn ở các quần thể có nguồn gốc châu Phi, phản ánh lịch sử tái tổ hợp sâu sắc hơn. Các nguồn tài nguyên International HapMap và 1000 Genomes đã lập danh mục cấu trúc này trên toàn bộ bộ gen ở nhiều nhóm tổ tiên, cung cấp các bảng tham chiếu để gắn thẻ và nội suy.

History

Ý tưởng rằng biến dị có tương quan dọc theo nhiễm sắc thể đã có từ trước khi có bộ gen học, nhưng cấu trúc toàn bộ bộ gen của nó chỉ trở nên có thể đo lường được với các bản đồ biến thể dày đặc. Gabriel và các đồng nghiệp đã mô tả các khối haplotype vào năm 2002, Dự án International HapMap sau đó đã lập danh mục cấu trúc haplotype trên các quần thể, và Dự án 1000 Genomes đã mở rộng các haplotype tham chiếu sang trình tự toàn bộ bộ gen, cùng nhau thiết lập các nguồn tài nguyên giúp việc gắn thẻ và nội suy trở nên thường quy.

Debates

Các khối haplotype rời rạc đến mức nào?

Các khối là một mô tả hữu ích, nhưng mất cân bằng liên kết suy giảm liên tục và các định nghĩa khối phụ thuộc vào thước đo và ngưỡng được sử dụng, vì vậy liệu bộ gen có thực sự được phân chia thành các khối rời rạc hay thể hiện một sự liên tục của tương quan vẫn là một vấn đề cần diễn giải.

Key figures

• Stacey B. Gabriel
• David Altshuler
• Montgomery Slatkin
• Eric S. Lander
• Kelly A. Frazer

Seminal works

• gabriel-2002
• hapmap-2007
• slatkin-2008

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa haplotype và kiểu gen là gì?

Kiểu gen liệt kê các alen mà một người mang tại một vị trí mà không chỉ rõ mỗi alen nằm trên nhiễm sắc thể nào, trong khi haplotype chỉ rõ sự kết hợp của các alen di chuyển cùng nhau trên một nhiễm sắc thể.

Tại sao cấu trúc haplotype khác nhau giữa các quần thể?

Các quần thể khác nhau về lịch sử tái tổ hợp, sự trôi dạt di truyền và nhân khẩu học, vì vậy kích thước của các khối haplotype và tần số của các haplotype cụ thể khác nhau; các khối thường ngắn hơn ở các quần thể có lịch sử tổ tiên sâu sắc hơn, chẳng hạn như những người có nguồn gốc châu Phi.