Biến thể di truyền trong chuyển hóa thuốc

Biến thể di truyền trong các enzyme chuyển hóa thuốc — chủ đề của dược di truyền học — giải thích phần lớn lý do tại sao mọi người có sự khác biệt trong cách họ xử lý cùng một loại thuốc. Các đa hình di truyền trong các gen như CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT và UGT1A1 có thể khiến các cá nhân trở thành người chuyển hóa kém, chuyển hóa trung bình, chuyển hóa rộng hoặc chuyển hóa siêu nhanh, làm thay đổi nồng độ thuốc hoạt tính và khả năng không đủ hiệu quả hoặc gây độc. Những khác biệt này có tính di truyền, thay đổi giữa các quần thể và tạo thành cơ sở hóa học-di truyền cho dược lý cá thể hóa.

Definition

Biến thể di truyền trong chuyển hóa thuốc đề cập đến những khác biệt di truyền (đa hình) trong các gen mã hóa enzyme chuyển hóa thuốc làm thay đổi hoạt tính của enzyme, phân loại các cá nhân thành các kiểu hình chuyển hóa và góp phần vào sự biến đổi trong phơi nhiễm và đáp ứng thuốc.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách biến thể di truyền trong các gen enzyme chuyển hóa tạo ra các kiểu hình chuyển hóa khác biệt, các enzyme đa hình chính liên quan và cách biến thể này được mô tả và ứng dụng thông qua dược di truyền học. Nó coi biến thể di truyền là một chủ đề hóa học, di truyền và dược lý trong chuyển hóa thuốc; nó không phải là hướng dẫn liều lượng lâm sàng.

Core questions

• Các đa hình di truyền thay đổi hoạt tính enzyme chuyển hóa thuốc như thế nào?
• Các kiểu hình chuyển hóa (kém, trung bình, rộng, siêu nhanh) có ý nghĩa gì?
• Những enzyme nào là mục tiêu đa hình quan trọng nhất về mặt lâm sàng?
• Tại sao tần số alen chuyển hóa khác nhau giữa các quần thể?
• Dược di truyền học chuyển đổi biến thể này thành kiến thức để sử dụng thuốc như thế nào?

Key concepts

• Dược di truyền học
• Đa hình di truyền
• Các kiểu hình chuyển hóa (PM, IM, EM, UM)
• Ký hiệu alen sao (*)
• Các enzyme đa hình (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, TPMT, UGT1A1)
• Số lượng bản sao gen và nhân đôi
• Tương quan kiểu gen-kiểu hình
• Sự khác biệt tần số alen quần thể

Mechanisms

Những khác biệt trình tự di truyền — các biến thể nucleotide đơn, các đoạn chèn hoặc xóa nhỏ, xóa gen và nhân đôi gen — làm thay đổi lượng hoặc hoạt tính xúc tác của một enzyme chuyển hóa. Các biến thể mất chức năng làm giảm hoặc loại bỏ hoạt tính, tạo ra những người chuyển hóa trung bình hoặc kém, trong đó thuốc cơ chất tích lũy, trong khi nhân đôi gen có thể tạo ra những người chuyển hóa siêu nhanh, những người thải trừ thuốc nhanh hơn bình thường; đối với các tiền chất thuốc cần hoạt hóa, mối quan hệ này bị đảo ngược. Các alen biến thể được lập danh mục bằng ký hiệu sao (*), và việc kết hợp hai alen di truyền dự đoán một kiểu hình chuyển hóa. Bởi vì các alen này phát sinh và lan truyền khác nhau giữa các quần thể người, tần số của chúng — và do đó là sự phân bố chuyển hóa điển hình — khác nhau giữa các nhóm tổ tiên.

Clinical relevance

Biến thể di truyền trong chuyển hóa giúp giải thích tại sao một liều lượng thuốc tiêu chuẩn có thể tạo ra quá ít hiệu quả ở những người chuyển hóa nhanh hoặc phơi nhiễm quá mức và tác dụng phụ ở những người chuyển hóa kém, và nó là cơ sở cho xét nghiệm dược di truyền và các khung liều lượng. Mục này giải thích các yếu tố di truyền và hóa học cơ bản như kiến thức tham khảo; nó mô tả cách biến thể ảnh hưởng đến việc xử lý thuốc và không phải là nguồn cung cấp các khuyến nghị xét nghiệm hoặc liều lượng cá thể hóa.

Epidemiology

Tần số alen của các enzyme chuyển hóa đa hình chính thay đổi đáng kể giữa các quần thể: các khảo sát trình tự quy mô lớn cho thấy sự phân bố của các alen biến thể cytochrome P450, và do đó của các kiểu hình chuyển hóa kém và siêu nhanh, khác biệt rõ rệt giữa các khu vực trên thế giới, đây là một phần lý do tại sao tình trạng chuyển hóa không thể được giả định từ một con số toàn cầu duy nhất.

Evidence & guidelines

Bằng chứng đến từ các nghiên cứu liên kết kiểu gen-kiểu hình, các khảo sát trình tự quần thể và các nghiên cứu dược động học lâm sàng, được tổng hợp thành các nguồn tài nguyên dược di truyền và các khung liều lượng như của Hiệp hội Triển khai Dược Di truyền Lâm sàng (CPIC) và Nhóm Công tác Dược Di truyền Hà Lan. Những hướng dẫn đó chuyển đổi kiểu gen thành hướng dẫn kê đơn cho các bác sĩ lâm sàng; mục chủ đề ở đây là một cái nhìn tổng quan mang tính giáo dục hơn là một quy trình.

History

Dược di truyền học xuất hiện vào những năm 1950 từ những quan sát về sự khác biệt di truyền trong việc xử lý thuốc, chẳng hạn như sự acetyl hóa isoniazid biến đổi và đáp ứng kéo dài với succinylcholine, dẫn đến khái niệm rằng 'lỗi bẩm sinh' của quá trình chuyển hóa định hình đáp ứng thuốc. Việc phát hiện ra đa hình debrisoquine/sparteine (CYP2D6) vào cuối những năm 1970 và đặc điểm phân tử sau đó của các gen enzyme đa hình đã biến lĩnh vực này thành một khoa học hóa học-di truyền xác định, sau đó được mở rộng thành dược gen học toàn bộ hệ gen.

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Richard M. Weinshilboum
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• evans-relling-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

Người 'chuyển hóa kém' là gì?

Người chuyển hóa kém thừa hưởng hai alen giảm hoặc mất chức năng của một enzyme chuyển hóa và do đó phân hủy các thuốc cơ chất của nó chậm, điều này có xu hướng làm tăng nồng độ thuốc; đối với các tiền chất thuốc cần hoạt hóa, tình trạng tương tự có thể làm giảm nồng độ thuốc hoạt tính.

Tại sao tình trạng chuyển hóa khác nhau giữa các quần thể?

Các alen biến thể quyết định hoạt tính enzyme đã phát sinh và lan truyền khác nhau trong suốt lịch sử loài người, vì vậy tần số của chúng — và sự phân bố chuyển hóa kết quả — khác nhau giữa các nhóm tổ tiên, như được thể hiện qua các khảo sát trình tự quy mô quần thể.