Chuyển hóa pha II: Phản ứng liên hợp

Chuyển hóa pha II bao gồm các phản ứng liên hợp trong quá trình biến đổi sinh học của thuốc, trong đó một loại thuốc hoặc chất chuyển hóa pha I của nó được liên kết cộng hóa trị với một phân tử nội sinh — axit glucuronic, sulfat, glutathione, một axit amin, hoặc một nhóm acetyl hoặc methyl. Các quá trình chuyển giao này, được xúc tác bởi các enzyme như UDP-glucuronosyltransferase, thường tạo ra một sản phẩm tan trong nước nhiều hơn, dễ bài tiết hơn và thường ít hoạt động hơn. Liên hợp là con đường chính của cơ thể để hoàn tất việc loại bỏ nhiều loại thuốc và để giải độc các chất trung gian phản ứng.

Definition

Chuyển hóa pha II là tập hợp các phản ứng liên hợp trong đó một enzyme transferase gắn một nhóm phân cực nội sinh (như axit glucuronic, sulfat, glutathione, acetyl, hoặc methyl) vào một loại thuốc hoặc chất chuyển hóa pha I của nó, thường tạo ra một chất liên hợp tan trong nước nhiều hơn, dễ bài tiết hơn và thường ít hoạt động hơn.

Scope

Chủ đề này bao gồm các con đường liên hợp chính và các enzyme transferase của chúng — glucuronid hóa, sulfat hóa, liên hợp glutathione, acetyl hóa và methyl hóa — và vai trò của liên hợp trong giải độc và bài tiết. Nó coi pha II là một chủ đề hóa học và dược lý thường theo sau chức năng hóa pha I; nó không phải là hướng dẫn liều lượng lâm sàng.

Core questions

• Thay đổi hóa học nào định nghĩa phản ứng liên hợp pha II?
• Những enzyme transferase nào thực hiện các con đường liên hợp chính?
• Tại sao liên hợp thường làm tăng độ hòa tan trong nước và hỗ trợ bài tiết?
• Liên hợp glutathione góp phần giải độc các chất chuyển hóa phản ứng như thế nào?
• Khi nào một chất liên hợp có thể giữ hoạt tính hoặc góp phần gây độc tính?

Key concepts

• Phản ứng liên hợp
• Glucuronid hóa (enzyme UGT)
• Sulfat hóa (sulfotransferase)
• Liên hợp glutathione (enzyme GST)
• N-acetyl hóa
• Methyl hóa
• Đồng yếu tố (UDPGA, PAPS, glutathione)
• Giải độc và bài tiết
• Acyl glucuronide và các chất liên hợp phản ứng

Mechanisms

Trong một phản ứng liên hợp, một enzyme transferase liên kết một nhóm nội sinh đã được hoạt hóa với một vị trí ái nhân hoặc ái điện tử trên thuốc. Glucuronid hóa, con đường chiếm ưu thế về mặt định lượng, sử dụng axit UDP-glucuronic làm đồng yếu tố và các UDP-glucuronosyltransferase (UGT) để thêm một nhóm glucuronosyl vào các chức năng hydroxyl, carboxyl, amino hoặc thiol. Sulfat hóa chuyển một nhóm sulfat từ PAPS thông qua các sulfotransferase; liên hợp glutathione, được xúc tác bởi các glutathione S-transferase, bắt giữ các loài ái điện tử và phản ứng và là một con đường giải độc quan trọng; acetyl hóa và methyl hóa lần lượt chuyển các nhóm acetyl và methyl. Hầu hết các chất liên hợp đều ưa nước hơn đáng kể và được bài tiết qua nước tiểu hoặc mật, mặc dù một số sản phẩm — như một số acyl glucuronide — có tính phản ứng hóa học, cho thấy rằng liên hợp không phải lúc nào cũng là một bước giải độc.

Clinical relevance

Liên hợp pha II quyết định việc loại bỏ nhiều loại thuốc và sự thanh thải an toàn của các chất chuyển hóa pha I phản ứng, và sự khác biệt về di truyền hoặc phát triển trong các enzyme liên hợp (ví dụ hoạt động của UGT) góp phần vào sự thay đổi giữa các cá thể trong việc xử lý một số loại thuốc. Con đường này cũng quan trọng vì liên hợp glutathione bảo vệ chống lại các chất chuyển hóa phản ứng. Mục này trình bày các cơ chế hóa học này như kiến thức tham khảo và không phải là nguồn cung cấp lời khuyên về liều lượng hoặc điều trị cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Sự hiểu biết về các con đường pha II dựa trên các nghiên cứu enzym học và phân tử về các họ transferase, các xét nghiệm liên hợp in vitro và dữ liệu dược động học ở người, được tổng hợp trong các đánh giá và văn bản về chuyển hóa thuốc. Hướng dẫn về chuyển hóa theo quy định và tương tác thuốc bao gồm các con đường liên hợp, nhưng mục chủ đề này là một tổng quan giáo dục chứ không phải là một quy trình.

History

Liên hợp là một trong những dạng chuyển hóa thuốc được công nhận sớm nhất: sự tổng hợp axit hippuric từ axit benzoic và glycine vào thế kỷ XIX là một minh chứng ban đầu về phản ứng liên hợp. Vào giữa thế kỷ XX, phân loại của R. T. Williams đã đặt liên hợp là pha II của biến đổi sinh học, và việc nhân bản phân tử sau này của các họ gen UGT, sulfotransferase, glutathione S-transferase và N-acetyltransferase đã biến lĩnh vực này thành một khoa học enzym học được xác định.

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000

Frequently asked questions

Tại sao chuyển hóa pha II thường được gọi là pha 'tổng hợp'?

Bởi vì liên hợp tạo ra một liên kết cộng hóa trị mới giữa thuốc và một phân tử nội sinh, tạo ra một sản phẩm lớn hơn, tan trong nước nhiều hơn, trái ngược với hóa học chức năng hóa của pha I.

Liên hợp có luôn giải độc một loại thuốc không?

Thông thường nó tạo ra một chất liên hợp không hoạt động, dễ bài tiết, nhưng một số chất liên hợp — như một số acyl glucuronide — có tính phản ứng hóa học, vì vậy liên hợp không phải lúc nào cũng là một bước giải độc.