Dung nạp miễn dịch trong cấy ghép

Dung nạp miễn dịch trong cấy ghép là trạng thái mà hệ thống miễn dịch của người nhận chấp nhận mô ghép như thể đó là mô tự thân, không xảy ra thải ghép liên tục và lý tưởng là không cần ức chế miễn dịch liên tục. Đây là điều ngược lại với thải ghép và là mục tiêu lâu dài của lĩnh vực này, bắt nguồn từ bằng chứng thực nghiệm cho thấy sự dung nạp đối với mô lạ có thể được chủ động tiếp nhận.

Definition

Dung nạp miễn dịch trong cấy ghép là trạng thái không phản ứng đặc hiệu với người hiến, trong đó hệ thống miễn dịch của người nhận không thải ghép nhưng vẫn duy trì phản ứng với các kháng nguyên khác, đạt được thông qua việc loại bỏ các tế bào lympho phản ứng với dị nguyên (dung nạp trung ương) và sự điều hòa hoặc mất khả năng phản ứng của chúng ở ngoại vi (dung nạp ngoại vi), bao gồm cả sự ức chế bởi các tế bào T điều hòa.

Scope

Mục này bao gồm khái niệm miễn dịch về dung nạp đặc hiệu với người hiến (cấy ghép): các cơ chế trung ương và ngoại vi, vai trò của tế bào T điều hòa, và sự phân biệt giữa dung nạp hoàn toàn và sự chấp nhận mô ghép một phần, không dùng thuốc đôi khi được thấy trên lâm sàng. Đây là một mô tả mang tính tham khảo và giáo dục và không cung cấp hướng dẫn hoặc phác đồ lâm sàng.

Core questions

• Điều gì phân biệt các cơ chế trung ương với ngoại vi của dung nạp cấy ghép?
• Các tế bào T điều hòa đóng góp như thế nào vào việc chấp nhận mô ghép?
• Tại sao dung nạp bền vững, không dùng thuốc lại khó đạt được trên lâm sàng?

Key concepts

• Dung nạp trung ương (loại bỏ ở tuyến ức)
• Dung nạp ngoại vi (mất khả năng phản ứng, điều hòa)
• Tế bào T điều hòa và Foxp3
• Không phản ứng đặc hiệu với người hiến
• Khảm hỗn hợp
• Dung nạp chức năng (không dùng thuốc)

Key theories

Dung nạp thu được một cách chủ động

Billingham, Brent và Medawar đã chứng minh rằng việc tiếp xúc với các tế bào lạ trong một cửa sổ phát triển quan trọng sẽ gây ra sự chấp nhận lâu dài, đặc hiệu kháng nguyên đối với các mô ghép sau này từ cùng một người hiến, thiết lập sự dung nạp như một trạng thái miễn dịch thu được và đặt nền tảng khái niệm cho dung nạp cấy ghép.

Kiểm soát của tế bào T điều hòa

Một quần thể chuyên biệt các tế bào T điều hòa, được xác định bởi yếu tố phiên mã Foxp3, chủ động ức chế các phản ứng miễn dịch; các tế bào này có thể kiềm chế phản ứng dị ứng và là trung tâm của các cơ chế ngoại vi của dung nạp cấy ghép.

Mechanisms

Sự dung nạp phát sinh thông qua các cơ chế bổ sung. Dung nạp trung ương loại bỏ các tế bào lympho phản ứng mạnh với tự thân hoặc dị nguyên trong quá trình phát triển ở tuyến ức, nơi các tế bào T điều hòa biểu hiện Foxp3 cũng được chọn lọc. Dung nạp ngoại vi tác động lên các tế bào lympho trưởng thành thông qua việc loại bỏ dòng vô tính, bất hoạt chức năng (mất khả năng phản ứng), và ức chế chủ động bởi các tế bào T điều hòa nhằm kiềm chế các phản ứng phản ứng với dị nguyên. Về mặt thực nghiệm, việc thiết lập các tế bào tạo máu có nguồn gốc từ người hiến trong người nhận (khảm hỗn hợp) có thể thúc đẩy sự dung nạp đặc hiệu với người hiến bền vững. Trong cấy ghép lâm sàng, ức chế miễn dịch suốt đời thay thế cho sự dung nạp ở hầu hết người nhận, mặc dù các trường hợp hiếm hoi về chức năng mô ghép ổn định sau khi ngừng thuốc (dung nạp chức năng) cho thấy sự dung nạp có thể đạt được về mặt sinh học.

Clinical relevance

Sự dung nạp tạo cơ sở cho việc ức chế miễn dịch và khát vọng dài hạn nhằm giảm hoặc loại bỏ nó; việc hiểu biết về các tế bào điều hòa và sự khảm là trọng tâm để diễn giải các nghiên cứu và thử nghiệm về dung nạp. Mục này mang tính khái niệm và mô tả và không khuyến nghị ngừng ức chế miễn dịch hoặc bất kỳ liệu trình điều trị cá nhân hóa nào.

History

Khái niệm hiện đại về dung nạp miễn dịch thu được đã được Billingham, Brent và Medawar thiết lập vào năm 1953 và được xây dựng dựa trên các dự đoán lý thuyết trước đó của Burnet và Fenner. Các thập kỷ tiếp theo đã làm rõ sự loại bỏ ở tuyến ức trung ương, sự khám phá ra các tế bào T điều hòa và yếu tố điều hòa chính Foxp3 của chúng, và các chiến lược thực nghiệm như khảm hỗn hợp, định hình lại sự dung nạp từ một hiện tượng trong phòng thí nghiệm thành một mục tiêu chuyển dịch.

Debates

Liệu dung nạp lâm sàng bền vững có thể đạt được một cách an toàn không?

Các chiến lược như liệu pháp tế bào điều hòa và khảm hỗn hợp có thể gây ra dung nạp đặc hiệu với người hiến trong thực nghiệm, nhưng việc chuyển đổi chúng thành dung nạp không dùng thuốc an toàn, đáng tin cậy ở bệnh nhân vẫn chưa được chứng minh và là một lĩnh vực nghiên cứu tích cực.

Key figures

• Peter Medawar
• Rupert Billingham
• Leslie Brent
• Shimon Sakaguchi
• Kathryn Wood

Seminal works

• billingham-1953
• hori-2003
• wood-2012

Frequently asked questions

Dung nạp cấy ghép là gì?

Đây là trạng thái mà hệ thống miễn dịch của người nhận chấp nhận mô ghép của một người hiến cụ thể mà không thải ghép và lý tưởng là không cần ức chế miễn dịch liên tục, đồng thời vẫn phản ứng bình thường với các kháng nguyên khác.

Tại sao hầu hết người nhận cấy ghép không có dung nạp thực sự?

Dung nạp đặc hiệu với người hiến bền vững rất khó gây ra một cách đáng tin cậy và an toàn, vì vậy hầu hết người nhận phụ thuộc vào ức chế miễn dịch liên tục; chức năng mô ghép ổn định không dùng thuốc (dung nạp chức năng) chỉ được quan sát thấy ở một số ít trường hợp.