Dung nạp ngoại vi và tế bào T điều hòa

Dung nạp ngoại vi là tuyến phòng thủ thứ hai kiểm soát các tế bào lympho tự phản ứng sau khi chúng rời khỏi tuyến ức hoặc tủy xương. Bởi vì dung nạp trung tâm không thể loại bỏ mọi tế bào tự phản ứng, nên vùng ngoại vi chủ động thực thi dung nạp, trên hết là thông qua các tế bào T điều hòa có khả năng ức chế các phản ứng tự định hướng, và thông qua các cơ chế tự hãm của tế bào như mất phản ứng và các thụ thể điểm kiểm soát ức chế.

Definition

Dung nạp ngoại vi là tập hợp các cơ chế hoạt động bên ngoài các cơ quan lympho sơ cấp nhằm ngăn chặn các tế bào lympho tự phản ứng trưởng thành gây hại, bao gồm sự ức chế ưu thế bởi các tế bào T điều hòa, mất phản ứng dòng vô tính, và tín hiệu điểm kiểm soát ức chế.

Scope

Chủ đề này bao gồm các cơ chế chính của dung nạp ngoại vi, sự ức chế ưu thế bởi các tế bào T điều hòa, mất phản ứng dòng vô tính, và các con đường thụ thể ức chế, cũng như yếu tố điều hòa chính xác định dòng tế bào T điều hòa. Đây là một tài liệu mang tính cơ chế, cấp độ tham khảo về cách thức tự phản ứng được kiểm soát ở vùng ngoại vi và không cung cấp hướng dẫn về liệu pháp ức chế miễn dịch hoặc điều hòa điểm kiểm soát.

Core questions

• Các tế bào T điều hòa ức chế các phản ứng tự phản ứng thoát khỏi dung nạp trung tâm như thế nào?
• Yếu tố điều hòa chính nào xác định dòng tế bào T điều hòa?
• Mất phản ứng và các thụ thể ức chế cung cấp dung nạp nội tại tế bào như thế nào?
• Việc nới lỏng dung nạp ngoại vi một cách có chủ đích làm nền tảng cho liệu pháp miễn dịch điểm kiểm soát như thế nào?

Key concepts

• Dung nạp ngoại vi
• Tế bào T điều hòa (Treg)
• Yếu tố phiên mã Foxp3
• Dung nạp ưu thế (ức chế)
• Mất phản ứng dòng vô tính
• Thụ thể điểm kiểm soát ức chế (ví dụ: PD-1, CTLA-4)
• Kiềm chế tự phản ứng

Key theories

Dung nạp ưu thế bởi các tế bào T điều hòa

Một quần thể chuyên biệt các tế bào T ức chế chủ động kiềm chế các phản ứng tự phản ứng ở vùng ngoại vi, do đó dung nạp được thực thi một cách ưu thế hơn là chỉ phụ thuộc vào sự vắng mặt thụ động của các dòng vô tính tự phản ứng; sự mất mát của chúng gây ra bệnh tự miễn.

Foxp3 là yếu tố điều hòa chính của tế bào T điều hòa

Yếu tố phiên mã Foxp3 xác định và lập trình dòng tế bào T điều hòa, cung cấp một định nghĩa phân tử cho các tế bào ức chế này và liên kết sự thiếu hụt của nó với bệnh tự miễn hệ thống nghiêm trọng.

Mechanisms

Các tế bào lympho tự phản ứng thoát khỏi quá trình chọn lọc trung tâm được kiềm chế ở vùng ngoại vi bởi một số cơ chế chồng chéo. Các tế bào T điều hòa, một dòng tế bào ức chế được xác định bởi yếu tố phiên mã Foxp3 do Hori và cộng sự xác định, chủ động làm giảm các phản ứng chống lại bản thân và được Sakaguchi và cộng sự chứng minh là cần thiết cho sự dung nạp bản thân, vì sự suy giảm của chúng gây ra bệnh tự miễn. Song song đó, các tế bào T gặp kháng nguyên mà không có sự kích thích đồng thời đầy đủ có thể trở nên mất phản ứng, và các thụ thể ức chế như PD-1 cung cấp các tín hiệu hãm nội tại giới hạn sự hoạt hóa, một con đường được Sharpe và Pauken tổng quan. Cùng với nhau, các cơ chế ưu thế và nội tại tế bào này kiềm chế sự tự phản ứng còn sót lại mà dung nạp trung tâm không thể loại bỏ.

Clinical relevance

Dung nạp ngoại vi giải thích tại sao sự thất bại của nó có thể dẫn đến bệnh tự miễn và tại sao việc thao túng có chủ đích lại có hiệu quả điều trị: việc chặn các điểm kiểm soát ức chế giải phóng các phản ứng tế bào T chống khối u trong liệu pháp miễn dịch ung thư, trong khi các tế bào T điều hòa đang được nghiên cứu để phục hồi dung nạp trong bệnh tự miễn và cấy ghép. Mục này trình bày các mối liên hệ đó một cách khái niệm và không phải là nguồn khuyến nghị điều trị.

Evidence & guidelines

Khung lý thuyết này bắt nguồn từ miễn dịch học thực nghiệm, bao gồm việc xác định chức năng của các tế bào T điều hòa và của Foxp3, được tổng hợp trong các bài tổng quan lớn hơn là từ các hướng dẫn lâm sàng; các tuyên bố được truy nguyên từ các nghiên cứu và tổng quan chính được trích dẫn.

History

Khái niệm về dung nạp ức chế ưu thế đã bị tranh cãi trong một thời gian dài cho đến khi việc xác định chức năng của các tế bào T điều hòa được đánh dấu bằng CD25 vào năm 1995 đã đặt nó trên một nền tảng vững chắc, và việc phát hiện ra rằng Foxp3 kiểm soát sự phát triển của chúng đã cung cấp một định nghĩa phân tử cho dòng tế bào này. Song song đó, việc đặc trưng hóa các thụ thể điểm kiểm soát ức chế đã định hình lại dung nạp ngoại vi như một mục tiêu có thể được giải phóng một cách có chủ đích, một sự thay đổi đã định hình lại liệu pháp miễn dịch ung thư.

Debates

Làm thế nào để cân bằng dung nạp và miễn dịch bảo vệ khi các điểm kiểm soát được giải phóng?

Việc nới lỏng các con đường ức chế để tăng cường miễn dịch chống khối u cũng có thể phá vỡ dung nạp bản thân và gây ra các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch, khiến sự đánh đổi giữa kiềm chế và bảo vệ trở thành một câu hỏi trung tâm của sinh học con đường này.

Key figures

• Shimon Sakaguchi
• Shohei Hori
• Arlene Sharpe
• Kristen Pauken

Seminal works

• sakaguchi-2008
• hori-2003
• sakaguchi-1995

Frequently asked questions

Tại sao cần có dung nạp ngoại vi nếu đã có dung nạp trung tâm?

Dung nạp trung tâm không thể loại bỏ mọi tế bào tự phản ứng, vì không phải tất cả các kháng nguyên bản thân đều được biểu hiện trong quá trình phát triển và ngưỡng ái lực không hoàn hảo, do đó cần có các cơ chế ngoại vi để kiềm chế các tế bào tự phản ứng thoát ra.

Tế bào T điều hòa là gì?

Chúng là một dòng tế bào T ức chế, được xác định bởi yếu tố phiên mã Foxp3, chủ động làm giảm các phản ứng miễn dịch chống lại bản thân; sự mất mát của chúng dẫn đến bệnh tự miễn, chứng tỏ rằng dung nạp ngoại vi được thực thi một cách chủ động.