Dung nạp trung tâm và chọn lọc tuyến ức

Dung nạp trung tâm là điểm kiểm soát đầu tiên ngăn chặn hệ miễn dịch tấn công các mô của chính cơ thể. Nó được thiết lập trong quá trình phát triển của tế bào lympho, chủ yếu ở tuyến ức đối với tế bào T, nơi các tế bào chưa trưởng thành được kiểm tra với các kháng nguyên tự thân: những tế bào có thụ thể liên kết quá mạnh với kháng nguyên tự thân sẽ bị loại bỏ hoặc chuyển hướng trước khi chúng đi vào tuần hoàn, để tập hợp tế bào xuất hiện đã phần lớn dung nạp tự thân.

Definition

Dung nạp trung tâm là sự loại bỏ hoặc chuyển hướng chức năng của các tế bào lympho phản ứng mạnh với tự thân trong quá trình phát triển của chúng ở các cơ quan bạch huyết nguyên phát, điển hình là chọn lọc âm tính các tế bào thymocyte phản ứng với tự thân trong tuyến ức.

Scope

Chủ đề này bao gồm cách các tế bào T đang phát triển được chọn lọc dương tính và âm tính trong tuyến ức, cách hiển thị kháng nguyên tự thân rộng rãi ở vùng tủy tuyến ức làm nền tảng cho chọn lọc âm tính, và cách những thất bại của quá trình này dẫn đến tự miễn dịch. Nó tập trung vào chọn lọc tế bào T tuyến ức như mô hình kinh điển của dung nạp trung tâm và xử lý chủ đề ở cấp độ cơ chế, tham khảo hơn là tài liệu lâm sàng.

Core questions

• Các tế bào thymocyte đang phát triển được kiểm tra với peptide tự thân-MHC như thế nào trong quá trình chọn lọc dương tính và âm tính?
• Tủy tuyến ức hiển thị một loạt các kháng nguyên tự thân giới hạn mô như thế nào?
• Vai trò của yếu tố điều hòa AIRE trong biểu hiện kháng nguyên tự thân không đặc hiệu là gì?
• Các khiếm khuyết trong dung nạp trung tâm góp phần vào bệnh tự miễn như thế nào?

Key concepts

• Chọn lọc tuyến ức
• Chọn lọc dương tính
• Chọn lọc âm tính (loại bỏ dòng)
• Nhận diện peptide tự thân-MHC
• Tế bào biểu mô tuyến ức tủy
• AIRE và kháng nguyên giới hạn mô
• Định hình tập hợp tế bào

Key theories

Chọn lọc dương tính và âm tính của tập hợp tế bào T

Các tế bào thymocyte đang phát triển được chọn lọc dương tính để nhận diện MHC tự thân hữu ích và chọn lọc âm tính chống lại phản ứng mạnh với tự thân, để những gì xuất hiện là một tập hợp tế bào có khả năng nhận diện peptide lạ trên MHC tự thân trong khi đã được loại bỏ các dòng tế bào tự phản ứng rõ ràng.

Biểu hiện kháng nguyên tự thân không đặc hiệu (AIRE) trong tuyến ức

Các tế bào biểu mô tuyến ức tủy biểu hiện một loạt rộng các kháng nguyên tự thân giới hạn mô khác dưới sự kiểm soát của yếu tố điều hòa AIRE, tạo ra một hình ảnh tự miễn dịch cho phép các tế bào T đang phát triển được sàng lọc chống lại các kháng nguyên mà chúng thường chỉ gặp ở các cơ quan ngoại vi.

Mechanisms

Các tế bào thymocyte sắp xếp lại thụ thể tế bào T của chúng và sau đó được kiểm tra trong tuyến ức. Ở vỏ não, các tế bào có thụ thể liên kết với peptide tự thân-MHC với ái lực đầy đủ được chọn lọc dương tính để tồn tại; ở tủy, các tế bào liên kết quá mạnh với peptide tự thân-MHC nhận tín hiệu chết hoặc chuyển hướng và bị chọn lọc âm tính. Chọn lọc âm tính phụ thuộc vào sự hiển thị kháng nguyên tự thân rộng rãi: các tế bào biểu mô tuyến ức tủy, được điều khiển bởi yếu tố điều hòa AIRE được mô tả bởi Anderson và các đồng nghiệp, biểu hiện các kháng nguyên tự thân giới hạn mô mà lẽ ra chỉ giới hạn ở các cơ quan ngoại vi, để các dòng tế bào có khả năng tự phản ứng có thể được sàng lọc trước khi xuất khẩu. Kết quả, như được tổng hợp bởi Klein và các đồng nghiệp, là một tập hợp tế bào tuần hoàn nhận diện kháng nguyên lạ trên MHC tự thân trong khi đã được loại bỏ đáng kể các phản ứng mạnh với tự thân.

Clinical relevance

Các khiếm khuyết trong dung nạp trung tâm minh họa tại sao điểm kiểm soát này lại quan trọng: mất khả năng hiển thị kháng nguyên tự thân do AIRE điều khiển có liên quan đến hội chứng tự miễn đa cơ quan, nhấn mạnh cách chọn lọc âm tính tuyến ức thường kiềm chế tự miễn dịch. Mục này giải thích các liên kết cơ chế đó một cách khái niệm và không phải là nguồn cung cấp tiêu chí chẩn đoán hoặc hướng dẫn điều trị.

Evidence & guidelines

Tài liệu này dựa trên miễn dịch học thực nghiệm, bao gồm bằng chứng di truyền về chức năng của AIRE và tổng hợp của nó trong các bài đánh giá lớn, hơn là các thử nghiệm lâm sàng; các tuyên bố cụ thể bắt nguồn từ nghiên cứu và đánh giá chính được trích dẫn.

History

Ý tưởng rằng các dòng tế bào tự phản ứng bị loại bỏ trong quá trình phát triển bắt nguồn từ lý thuyết chọn lọc dòng, nhưng vai trò của tuyến ức trong việc loại bỏ các tế bào T tự phản ứng đã được thiết lập thực nghiệm thông qua các nghiên cứu về chọn lọc tế bào thymocyte. Một tiến bộ lớn là việc phát hiện ra rằng tủy tuyến ức biểu hiện các kháng nguyên tự thân giới hạn mô dưới sự kiểm soát của AIRE, giải thích cách các tế bào T có thể được dung nạp trong tuyến ức đối với các kháng nguyên chỉ biểu hiện ở các cơ quan xa.

Debates

Dung nạp trung tâm có thể loại bỏ hoàn toàn khả năng tự phản ứng đến mức nào?

Vì không phải mọi kháng nguyên tự thân đều có thể được hiển thị trong tuyến ức và ngưỡng ái lực không hoàn hảo, một số tế bào tự phản ứng chắc chắn sẽ thoát ra, khiến cho sự đầy đủ của dung nạp trung tâm và sự chuyển giao của nó cho các cơ chế ngoại vi vẫn là một câu hỏi đang tiếp diễn.

Key figures

• Ludger Klein
• Bruno Kyewski
• Mark Anderson
• Diane Mathis
• Christophe Benoist
• Harald von Boehmer

Seminal works

• klein-2014
• anderson-2002

Frequently asked questions

Dung nạp trung tâm là gì?

Đó là sự loại bỏ hoặc chuyển hướng các tế bào lympho phản ứng mạnh với tự thân trong khi chúng phát triển ở các cơ quan bạch huyết nguyên phát, điển hình là chọn lọc âm tính các tế bào T tự phản ứng trong tuyến ức, để tập hợp tế bào đến ngoại vi phần lớn là dung nạp tự thân.

Làm thế nào tuyến ức có thể dung nạp các tế bào T đối với các kháng nguyên chỉ tìm thấy ở các cơ quan khác?

Các tế bào biểu mô tuyến ức tủy biểu hiện một loạt rộng các kháng nguyên tự thân giới hạn mô dưới sự kiểm soát của yếu tố điều hòa AIRE, tạo ra một hình ảnh tự thân cho phép các tế bào T đang phát triển được sàng lọc chống lại các kháng nguyên mà chúng thường chỉ gặp ở các mô ngoại vi.