Liệu pháp miễn dịch và thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Liệu pháp miễn dịch ung thư khai thác hệ thống miễn dịch của chính bệnh nhân để tấn công các tế bào khối u. Dạng có ảnh hưởng nhất của liệu pháp này, phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch, sử dụng kháng thể chống lại các thụ thể ức chế như CTLA-4 và PD-1 để giải phóng các phanh tự nhiên trên tế bào T, cho phép chúng nhận biết và tiêu diệt ung thư — một phương pháp đã tạo ra các đáp ứng bền vững ở những bệnh ung thư từng được coi là không thể điều trị.

Definition

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch là các kháng thể đơn dòng ngăn chặn các con đường tín hiệu ức chế (như CTLA-4 và PD-1/PD-L1) được các khối u sử dụng để ức chế tế bào T, từ đó tái hoạt hóa phản ứng miễn dịch chống khối u.

Scope

Chủ đề này bao gồm cơ sở miễn dịch học của việc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch: cách các khối u trốn tránh sự tấn công của miễn dịch, cách việc phong tỏa các con đường điểm kiểm soát miễn dịch khôi phục hoạt động của tế bào T, các lớp kháng thể chính, mô hình độc tính liên quan đến miễn dịch đặc trưng và các yếu tố dự đoán đáp ứng. Đây là một tài liệu tham khảo về khái niệm và không cung cấp liều lượng hoặc hướng dẫn điều trị cá nhân hóa.

Core questions

• Các khối u trốn tránh hệ thống miễn dịch như thế nào?
• Các điểm kiểm soát miễn dịch là gì và cơ chế hoạt động của việc phong tỏa chúng?
• Tại sao các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch lại xảy ra?
• Bệnh nhân nào có nhiều khả năng đáp ứng với phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch nhất?

Key concepts

• Giám sát và trốn tránh miễn dịch ung thư
• Các thụ thể đồng ức chế tế bào T
• Phong tỏa CTLA-4
• Phong tỏa PD-1 / PD-L1
• Các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch
• Gánh nặng đột biến khối u và biểu hiện PD-L1
• Đáp ứng bền vững và trí nhớ miễn dịch

Key theories

Phong tỏa điểm kiểm soát miễn dịch

Sự hoạt hóa tế bào T thường bị kiềm chế bởi các thụ thể 'điểm kiểm soát' ức chế; các khối u lợi dụng những thụ thể này để thoát khỏi sự tấn công của miễn dịch, và các kháng thể phong tỏa các điểm kiểm soát sẽ loại bỏ sự kiềm chế và giải phóng phản ứng tế bào T chống khối u — một nguyên tắc lần đầu tiên được chứng minh thực nghiệm bằng phong tỏa CTLA-4.

Mechanisms

Sự tấn công hiệu quả của tế bào T vào khối u đòi hỏi cả sự nhận diện kháng nguyên và sự tự do khỏi các tín hiệu ức chế. Các khối u chiếm đoạt các con đường điểm kiểm soát sinh lý — CTLA-4, giới hạn sự khởi động sớm của tế bào T, và PD-1 với phối tử PD-L1 của nó, làm giảm hoạt động của tế bào T trong môi trường vi mô khối u — để ức chế phản ứng miễn dịch. Các kháng thể ức chế điểm kiểm soát ngăn chặn các tương tác này, khôi phục sự hoạt hóa và tăng sinh của tế bào T chống lại các kháng nguyên khối u. Bởi vì các con đường tương tự thường bảo vệ chống lại bệnh tự miễn, việc giải phóng chúng có thể gây viêm ở các mô khỏe mạnh, đây là các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch đặc trưng. Đáp ứng có nhiều khả năng hơn ở các khối u có gánh nặng đột biến cao hơn hoặc biểu hiện PD-L1, mặc dù các dấu ấn sinh học này không hoàn hảo, và các đáp ứng thành công có thể kéo dài bất thường, phù hợp với việc thiết lập trí nhớ miễn dịch.

Clinical relevance

Thuốc ức chế điểm kiểm soát đã trở thành lựa chọn tiêu chuẩn trong nhiều bệnh ung thư và ngày càng được kết hợp với hóa trị, các tác nhân nhắm mục tiêu hoặc với nhau. Việc hiểu biết về miễn dịch học của chúng hỗ trợ việc nhận biết hồ sơ lợi ích và độc tính đặc trưng của chúng và chăm sóc đa chuyên khoa có thông tin. Mục này giải thích các cơ chế và không phải là cơ sở để lựa chọn tác nhân hoặc quản lý độc tính ở bất kỳ bệnh nhân cá nhân nào.

Evidence & guidelines

Thuốc ức chế điểm kiểm soát đã được đưa vào thực hành thông qua các thử nghiệm ngẫu nhiên trong u hắc tố và các khối u khác, bao gồm cả sự kết hợp phong tỏa CTLA-4 cộng với PD-1, và việc sử dụng chúng cũng như quản lý độc tính liên quan đến miễn dịch được cấu trúc bởi các hướng dẫn quản lý độc tính và đặc hiệu khối u (ví dụ: NCCN, ASCO, ESMO). Tài liệu tham khảo này tóm tắt các nguyên tắc chứ không tái tạo các khuyến nghị đó.

History

Lĩnh vực này phát triển từ việc chứng minh rằng việc phong tỏa thụ thể ức chế CTLA-4 có thể tăng cường miễn dịch chống khối u trong các mô hình thực nghiệm, công trình này, cùng với việc khám phá con đường PD-1, đã được công nhận bằng giải Nobel. Các kháng thể kháng CTLA-4 và kháng PD-1 sau đó đã cho thấy lợi ích bền vững trong u hắc tố tiến triển và một loạt các bệnh ung thư ngày càng mở rộng, và sự kết hợp phong tỏa điểm kiểm soát đã cải thiện hơn nữa kết quả, thiết lập miễn dịch ung thư học như một phương thức chính của liệu pháp toàn thân.

Debates

Dự đoán ai sẽ đáp ứng

Biểu hiện PD-L1 và gánh nặng đột biến khối u có liên quan đến lợi ích nhưng cả hai đều không xác định đáng tin cậy người đáp ứng hoặc không đáp ứng, khiến việc tìm kiếm các dấu ấn sinh học dự đoán mạnh mẽ vẫn là một câu hỏi mở và quan trọng về mặt lâm sàng.

Cân bằng hiệu quả với độc tính miễn dịch

Sự kết hợp phong tỏa điểm kiểm soát làm tăng tỷ lệ đáp ứng nhưng cũng làm tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi liên quan đến miễn dịch, đặt ra những câu hỏi đang diễn ra về cách cân nhắc giữa hiệu quả tăng thêm với tác hại tăng thêm.

Key figures

• James P. Allison
• Tasuku Honjo
• Antoni Ribas
• Jedd D. Wolchok
• Drew M. Pardoll

Seminal works

• leach-allison-1996
• ribas-wolchok-2018
• wolchok-2017

Frequently asked questions

Liệu pháp miễn dịch khác với hóa trị như thế nào?

Hóa trị tấn công trực tiếp các tế bào ung thư, trong khi liệu pháp miễn dịch điểm kiểm soát không tự tiêu diệt tế bào — nó loại bỏ các phanh trên các tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân để chúng có thể nhận biết và tiêu diệt khối u.

Tại sao liệu pháp miễn dịch có thể gây viêm ở các cơ quan khỏe mạnh?

Các con đường điểm kiểm soát mà thuốc phong tỏa thường giúp ngăn chặn hệ thống miễn dịch tấn công các mô của cơ thể, vì vậy việc giải phóng chúng có thể dẫn đến viêm liên quan đến miễn dịch ở các cơ quan như da, ruột hoặc các tuyến nội tiết.