Đa hình di truyền trong chuyển hóa thuốc

Nhiều enzyme chuyển hóa thuốc có tính đa hình di truyền: sự biến đổi di truyền trong gen của chúng tạo ra các enzyme có hoạt tính giảm, không có, bình thường hoặc tăng. Những đa hình này — điển hình là ở CYP2D6, CYP2C19, thiopurine S-methyltransferase và N-acetyltransferase — phân loại các cá thể thành các kiểu hình chuyển hóa và là một nguồn gốc di truyền chính của sự biến đổi trong phơi nhiễm và đáp ứng thuốc.

Definition

Đa hình di truyền trong chuyển hóa thuốc là sự biến đổi có thể di truyền trong các gen mã hóa enzyme chuyển hóa thuốc, tạo ra sự khác biệt ổn định về hoạt tính enzyme trong một quần thể, phân loại các cá thể thành các kiểu hình chuyển hóa (ví dụ: chuyển hóa kém, trung gian, rộng rãi hoặc siêu nhanh).

Scope

Chủ đề này bao gồm khái niệm chuyển hóa thuốc đa hình, khung kiểu hình chuyển hóa, các enzyme đa hình được đặc trưng rõ nhất và việc chuyển đổi biến thể di truyền này thành hướng dẫn dược lý di truyền. Đây là tài liệu mang tính giáo dục và không đưa ra lời khuyên xét nghiệm hoặc liều lượng cá nhân hóa.

Core questions

• Sự biến đổi di truyền trong các enzyme chuyển hóa tạo ra các kiểu hình chuyển hóa như thế nào?
• Những enzyme chuyển hóa thuốc nào có tính đa hình rõ ràng nhất?
• Các đa hình ảnh hưởng đến sự phơi nhiễm với thuốc và các chất chuyển hóa hoạt động của chúng như thế nào?
• Biến thể dược lý di truyền được chuyển đổi thành hướng dẫn lâm sàng như thế nào?

Key concepts

• Các kiểu hình chuyển hóa (kém, trung gian, rộng rãi, siêu nhanh)
• Đa hình CYP2D6 và CYP2C19
• Biến thể Thiopurine S-methyltransferase (TPMT)
• Tình trạng acetyl hóa N-acetyltransferase
• Chuyển đổi kiểu gen sang kiểu hình
• Sự hình thành chất chuyển hóa hoạt động trong tiền chất thuốc
• Hướng dẫn liều lượng dược lý di truyền

Mechanisms

Các đa hình trong gen chuyển hóa thuốc — bao gồm mất gen, biến thể bất hoạt và nhân đôi gen — làm thay đổi số lượng hoặc chức năng của enzyme được mã hóa, tạo ra sự phân bố hoạt tính trong quần thể (Evans & Relling, 1999). Đối với một enzyme như CYP2D6, điều này tạo ra các kiểu hình chuyển hóa kém, trung gian, rộng rãi và siêu nhanh, với sự khác biệt tương ứng trong độ thanh thải của các cơ chất của nó (Zanger & Schwab, 2013). Hướng tác dụng lâm sàng phụ thuộc vào việc chuyển hóa làm bất hoạt hay hoạt hóa thuốc: người chuyển hóa kém tích lũy thuốc gốc thường bị bất hoạt, nhưng tạo ra ít sản phẩm hoạt động từ tiền chất thuốc phụ thuộc vào cùng một enzyme (Evans & McLeod, 2003). Các đa hình tương tự ở CYP2C19, thiopurine S-methyltransferase và N-acetyltransferase cũng định hình sự phơi nhiễm và đáp ứng. Các mối quan hệ kiểu gen-kiểu hình này là cơ sở để các nhóm công tác dược lý di truyền đưa ra các khuyến nghị đặc hiệu cho từng enzyme (Swen et al., 2011).

Clinical relevance

Các đa hình trong enzyme chuyển hóa góp phần vào sự biến đổi trong phơi nhiễm thuốc và nguy cơ thay đổi đáp ứng, đồng thời là cơ sở cho các hướng dẫn dược lý di truyền. Mục này giải thích các cơ chế di truyền và khung kiểu hình như tài liệu tham khảo; nó không khuyến nghị xét nghiệm hoặc liều lượng cho bất kỳ cá nhân nào.

Epidemiology

Tần suất các kiểu hình chuyển hóa khác nhau giữa các quần thể: ví dụ, tỷ lệ người chuyển hóa kém hoặc siêu nhanh tại các locus như CYP2D6 và CYP2C19 khác nhau giữa các nhóm tổ tiên, đó là lý do tại sao tần số alen được báo cáo theo quần thể trong các tổng hợp dược lý di truyền (Zanger & Schwab, 2013).

Evidence & guidelines

Các nhóm công tác dược lý di truyền chuyên nghiệp chuyển đổi kiểu gen thành các khuyến nghị đặc hiệu cho từng enzyme; các hướng dẫn của Nhóm Công tác Dược lý Di truyền Hà Lan là một ví dụ đã được công bố về việc chuyển đổi từ gen sang hướng dẫn này (Swen et al., 2011). Các mối quan hệ kiểu gen-kiểu hình cơ bản và hậu quả của chúng đối với sự phân bố và đáp ứng được ghi lại trong các đánh giá lớn (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005).

History

Sự khác biệt di truyền trong chuyển hóa thuốc được công nhận vào giữa thế kỷ 20 thông qua các đặc điểm như quá trình acetyl hóa isoniazid chậm so với nhanh và đa hình oxy hóa debrisoquine sau này được ánh xạ tới CYP2D6. Từ những năm 1990, những quan sát này đã được tích hợp vào dược học di truyền, đã định hình lại sự biến đổi di truyền trong chuyển hóa như một yếu tố dự đoán được về sự phân bố và đáp ứng thuốc (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003), đỉnh điểm là các hướng dẫn chính thức từ gen đến liều lượng (Swen et al., 2011).

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

Người chuyển hóa kém là gì?

Người chuyển hóa kém mang các biến thể gen làm giảm hoặc không có hoạt tính chức năng của một enzyme chuyển hóa thuốc cụ thể, do đó các loại thuốc được đào thải chủ yếu bởi enzyme đó có xu hướng tích lũy, trong khi các tiền chất thuốc phụ thuộc vào nó để hoạt hóa tạo ra ít thuốc hoạt động.

Tại sao cùng một đa hình lại làm tăng phơi nhiễm với một loại thuốc nhưng lại làm giảm tác dụng của một loại thuốc khác?

Điều này phụ thuộc vào việc enzyme làm bất hoạt hay hoạt hóa thuốc. Hoạt tính giảm làm tăng nồng độ của một loại thuốc mà enzyme thường bất hoạt, nhưng làm giảm sự hình thành chất chuyển hóa hoạt động từ một tiền chất thuốc mà enzyme thường hoạt hóa.