Chuyển hóa thuốc tại gan và Cytochrome P450

Gan là nơi chính mà thuốc và các hợp chất ngoại lai khác được biến đổi hóa học để thải trừ. Quá trình biến đổi sinh học này thường được chia thành các phản ứng Pha I — chủ yếu do siêu họ cytochrome P450 (CYP) đảm nhiệm — và các phản ứng liên hợp Pha II. Sự khác biệt trong hoạt động của CYP, dù là do di truyền, cảm ứng hay ức chế, là một nguồn chính gây ra sự biến thiên trong cách các cá thể phản ứng với cùng một loại thuốc.

Definition

Chuyển hóa thuốc tại gan là quá trình biến đổi sinh học bằng enzyme của thuốc và các xenobiotic bởi gan, chủ yếu thông qua các phản ứng Pha I được xúc tác bởi cytochrome P450 và sau đó là liên hợp Pha II, chuyển đổi các hợp chất ưa lipid thành các dạng tan trong nước hơn để bài tiết.

Scope

Mục này bao gồm sơ đồ hai pha của quá trình biến đổi sinh học, vai trò của các enzyme cytochrome P450 (đặc biệt là CYP3A4 và các dạng đồng phân chính khác), chuyển hóa lần đầu, và các nguồn gây biến thiên giữa các cá thể — đa hình dược lý di truyền, cảm ứng và ức chế enzyme, và tương tác thuốc-thuốc. Đây là một tài liệu tham khảo về sinh lý chuyển hóa thuốc và không cung cấp hướng dẫn về liều lượng hoặc kê đơn.

Core questions

• Điều gì phân biệt biến đổi sinh học Pha I với Pha II?
• Các dạng đồng phân cytochrome P450 nào xử lý phần lớn quá trình chuyển hóa thuốc?
• Cảm ứng và ức chế enzyme tạo ra tương tác thuốc-thuốc như thế nào?
• Tại sao các đa hình di truyền trong enzyme CYP gây ra phản ứng thuốc biến thiên?

Key concepts

• Pha I (oxy hóa, khử, thủy phân)
• Pha II (liên hợp: glucuronid hóa, sulfat hóa, acetyl hóa)
• Siêu họ Cytochrome P450
• CYP3A4 và các dạng đồng phân chính khác
• Chuyển hóa lần đầu (trước hệ thống)
• Cảm ứng và ức chế enzyme
• Đa hình dược lý di truyền
• Tương tác thuốc-thuốc

Mechanisms

Các loại thuốc ưa lipid trước tiên được làm cho phản ứng hơn bởi các phản ứng Pha I — chủ yếu là quá trình oxy hóa được xúc tác bởi các enzyme cytochrome P450 gắn màng của lưới nội chất gan — và sau đó được liên hợp trong Pha II với các nhóm tan trong nước cao để bài tiết qua mật hoặc thận (Wilkinson, 2005). Một số ít dạng đồng phân CYP, với CYP3A4 chuyển hóa phần lớn các loại thuốc được sử dụng lâm sàng, chiếm phần lớn quá trình chuyển hóa oxy hóa (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Bởi vì các loại thuốc hấp thu qua đường uống đi qua thành ruột và gan trước khi đến tuần hoàn hệ thống, chuyển hóa lần đầu có thể làm giảm đáng kể tỷ lệ liều uống có sẵn trong hệ thống. Hoạt động của CYP thay đổi giữa các cá thể thông qua các đa hình di truyền và được điều hòa bởi các loại thuốc và thực phẩm khác gây cảm ứng hoặc ức chế các enzyme cụ thể, đây là cơ sở cơ chế của nhiều tương tác thuốc-thuốc và sự khác biệt dược lý di truyền trong phản ứng (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Sự biến thiên trong chuyển hóa thuốc tại gan giúp giải thích tại sao mức độ tiếp xúc thuốc tiêu chuẩn khác nhau giữa các cá thể và tại sao một số sự kết hợp thuốc lại tương tác. Việc hiểu rõ enzyme nào chuyển hóa một loại thuốc là nền tảng của dược lý học gen và dự đoán tương tác. Mục này mô tả sinh lý học cơ bản và không phải là nguồn cung cấp khuyến nghị về liều lượng hoặc lời khuyên kê đơn cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Hóa sinh và ý nghĩa lâm sàng của chuyển hóa thuốc tại gan được mô tả trong các tài liệu tổng quan dược lý tiêu chuẩn (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), với danh pháp CYP được chuẩn hóa bởi Nelson và các cộng sự (2004) và khuôn khổ dược lý học gen được Evans và Relling (1999) trình bày.

History

Sắc tố cytochrome P450 được xác định vào cuối những năm 1950 và 1960 và dần dần được phân giải thành một siêu họ gen lớn, với danh pháp chuẩn hóa được Nelson và các cộng sự (2004) củng cố. Việc nhận ra rằng các đa hình trong các enzyme này là cơ sở của phản ứng thuốc biến thiên đã tạo ra lĩnh vực dược lý học gen và sau đó là dược lý học gen (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa chuyển hóa Pha I và Pha II là gì?

Các phản ứng Pha I (chủ yếu là quá trình oxy hóa được xúc tác bởi cytochrome P450) đưa vào hoặc làm lộ ra một nhóm hóa học phản ứng, trong khi các phản ứng Pha II gắn một phân tử tan trong nước (như axit glucuronic hoặc sulfat) để hợp chất có thể được bài tiết.

Tại sao cùng một loại thuốc lại ảnh hưởng đến mỗi người khác nhau?

Sự khác biệt di truyền trong các enzyme chuyển hóa thuốc, cộng với sự cảm ứng hoặc ức chế các enzyme đó bởi các loại thuốc và thực phẩm khác, làm thay đổi tốc độ thải trừ thuốc, tạo ra các nồng độ trong máu khác nhau từ cùng một liều.