Đa hình vận chuyển thuốc

Các chất vận chuyển thuốc là protein màng di chuyển thuốc và các chất chuyển hóa của chúng vào và ra khỏi tế bào, kiểm soát sự hấp thu ở ruột, sự hấp thu vào gan và thận, và sự thải trừ. Các biến thể di truyền trong các gen mã hóa các chất vận chuyển này - chủ yếu thuộc họ bơm đẩy ATP-binding cassette (ABC) và họ vận chuyển chất tan (SLC) - làm thay đổi lượng thuốc đến các mô và cách thuốc được thải trừ, khiến chúng trở thành một phần quan trọng của dược lý di truyền.

Definition

Đa hình vận chuyển thuốc là các biến thể trình tự di truyền trong các gen mã hóa protein vận chuyển màng mang thuốc qua màng tế bào, làm thay đổi sự biểu hiện hoặc chức năng của các chất vận chuyển này và do đó ảnh hưởng đến sự hấp thu, phân bố mô và thải trừ thuốc.

Scope

Chủ đề này bao gồm các họ chất vận chuyển thuốc chính, vai trò của vận chuyển hấp thu và bơm đẩy trong phân bố thuốc, và các tác động dược lý di truyền của các đa hình chất vận chuyển phổ biến. Đây là một mô tả tham khảo và không cung cấp liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.

Core questions

• Những chất vận chuyển nào điều chỉnh sự hấp thu và bơm đẩy của một loại thuốc nhất định?
• Đa hình trong gen chất vận chuyển làm thay đổi mức độ phơi nhiễm thuốc như thế nào?
• Các chất vận chuyển tương tác với các enzyme chuyển hóa như thế nào để định hình sự phân bố tổng thể?

Key concepts

• Chất vận chuyển hấp thu (chất mang chất tan, họ SLC)
• Chất vận chuyển bơm đẩy (ATP-binding cassette, họ ABC)
• Bơm đẩy đa kháng P-glycoprotein (MDR1/ABCB1)
• Polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATPs, ví dụ, OATP1B1/SLCO1B1)
• Kiểm soát cổng mô ở ruột, gan, thận và hàng rào máu não
• Biến thể di truyền làm thay đổi sự biểu hiện hoặc hoạt động của chất vận chuyển

Mechanisms

Các chất vận chuyển được chia thành hai lớp chức năng rộng: chất vận chuyển hấp thu thuộc họ chất tan (SLC) mang thuốc vào tế bào, và chất vận chuyển bơm đẩy thuộc họ ATP-binding cassette (ABC) bơm thuốc ra ngoài bằng cách sử dụng ATP (International Transporter Consortium, 2010). P-glycoprotein, một bơm đẩy ABC, hạn chế sự hấp thu thuốc và bảo vệ các mô như não bằng cách đẩy ra một loạt các cơ chất (Ambudkar et al., 1999). Về phía hấp thu, polypeptide vận chuyển anion hữu cơ OATP1B1 làm trung gian cho sự hấp thu vào gan của nhiều loại thuốc, và các biến thể phổ biến trong gen của nó làm giảm sự hấp thu đó và làm tăng nồng độ thuốc bị ảnh hưởng trong huyết tương (Niemi et al., 2011). Bởi vì các chất vận chuyển và enzyme chuyển hóa thường tác động lên các cơ chất chồng chéo và trong cùng một cơ quan, hai hệ thống này cùng nhau xác định sự phân bố thuốc ròng (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Đa hình chất vận chuyển giúp giải thích tại sao một số bệnh nhân có mức độ phơi nhiễm thuốc cao hơn hoặc phân bố mô bị thay đổi, góp phần vào sự khác biệt trong đáp ứng và nguy cơ của một số tác dụng liên quan đến liều. Mục này trình bày các cơ chế như một tài liệu tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định liều lượng cá nhân.

Epidemiology

Các biến thể chất vận chuyển có chức năng quan trọng là phổ biến và khác nhau về tần suất giữa các quần thể; ví dụ, biến thể SLCO1B1 giảm chức năng ảnh hưởng đến sự hấp thu vào gan qua trung gian OATP1B1 thay đổi về tỷ lệ hiện mắc theo nguồn gốc tổ tiên (Niemi et al., 2011).

History

Bơm đẩy đa kháng thuốc P-glycoprotein được xác định vào những năm 1970-1980 trong bối cảnh kháng hóa trị ung thư và sau đó được công nhận là một yếu tố quyết định chung của sự phân bố thuốc (Ambudkar et al., 1999). Trong suốt những năm 2000, các chất vận chuyển hấp thu như OATPs đã được chứng minh là đa hình di truyền và có liên quan lâm sàng (Niemi et al., 2011), và International Transporter Consortium (2010) đã củng cố lĩnh vực này bằng cách xác định các chất vận chuyển có tầm quan trọng lớn nhất đối với sự phát triển thuốc.

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa chất vận chuyển hấp thu và chất vận chuyển bơm đẩy là gì?

Các chất vận chuyển hấp thu (chủ yếu là protein chất mang chất tan, SLC) di chuyển thuốc vào tế bào, trong khi các chất vận chuyển bơm đẩy (chủ yếu là protein ATP-binding cassette, ABC như P-glycoprotein) bơm thuốc ra khỏi tế bào; cùng nhau chúng kiểm soát lượng thuốc đi vào và ở lại trong các mô.

Các biến thể chất vận chuyển có thể làm thay đổi nồng độ thuốc ngay cả khi quá trình chuyển hóa bình thường không?

Có - một đa hình làm giảm chất vận chuyển hấp thu hoặc làm thay đổi bơm đẩy có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc độc lập với cách thuốc được chuyển hóa, bởi vì vận chuyển và chuyển hóa là các bước riêng biệt trong phân bố.