Phác đồ phối hợp và tương tác thuốc

Ung thư hiếm khi được điều trị bằng một loại thuốc duy nhất. Các phác đồ phối hợp kết hợp các tác nhân có cơ chế khác nhau và độc tính không chồng chéo để tối đa hóa việc tiêu diệt tế bào và hạn chế sự kháng thuốc, trong khi các tương tác thuốc — giữa các tác nhân chống ung thư với nhau và với các loại thuốc hỗ trợ hoặc không liên quan — định hình cả hiệu quả và độ an toàn. Cùng với nhau, những nguyên tắc này biến các loại thuốc riêng lẻ thành các phác đồ có cấu trúc, được đặt tên.

Definition

Liệu pháp phối hợp điều trị ung thư là việc sử dụng có chủ đích hai hoặc nhiều tác nhân chống ung thư — và việc quản lý các tương tác của chúng với nhau và với các loại thuốc được dùng đồng thời — được lựa chọn sao cho các cơ chế bổ sung và độc tính không chồng chéo giúp cải thiện hiệu quả và giảm sự xuất hiện của kháng thuốc.

Scope

Chủ đề này bao gồm lý do cho việc kết hợp các loại thuốc chống ung thư, các nguyên tắc thiết kế của các phác đồ đa thuốc, và các loại tương tác thuốc chính có liên quan trong ung thư học (dược động học và dược lực học). Đây là một tài liệu tham khảo khái niệm và không liệt kê các phác đồ, liều lượng cụ thể, hoặc hướng dẫn quản lý tương tác cho từng bệnh nhân.

Core questions

• Tại sao các loại thuốc chống ung thư được kết hợp thay vì dùng riêng lẻ?
• Những nguyên tắc nào hướng dẫn thiết kế một phác đồ đa thuốc?
• Tương tác dược động học và dược lực học phát sinh như thế nào trong ung thư học?
• Làm thế nào các tương tác có thể vừa tăng cường lợi ích vừa tăng nguy cơ gây hại?

Key concepts

• Hóa trị liệu phối hợp
• Độc tính không chồng chéo
• Không kháng chéo
• Tác dụng cộng hợp và hiệp đồng
• Tương tác dược động học (hấp thu, chuyển hóa, thải trừ)
• Tương tác dược lực học
• Chuyển hóa qua CYP450
• Trình tự và lịch trình dùng thuốc

Key theories

Nguyên tắc không kháng chéo của hóa trị liệu phối hợp

Kết hợp các loại thuốc có cơ chế riêng biệt và các con đường kháng thuốc độc lập tấn công một khối u không đồng nhất trên nhiều mặt trận và giảm khả năng bất kỳ tế bào nào sống sót qua tất cả các tác nhân, một nguyên tắc đã biến một số bệnh ung thư từng gây tử vong thành bệnh có thể chữa khỏi.

Mechanisms

Các phối hợp hợp lý được xây dựng sao cho mỗi loại thuốc đóng góp hoạt tính thông qua một cơ chế khác nhau, các tác nhân không chia sẻ một độc tính giới hạn liều duy nhất, và chúng không chịu cùng một con đường kháng thuốc. Thiết kế này, được thể hiện trong các phác đồ đa thuốc chữa khỏi bệnh u lympho và bệnh bạch cầu, tuân theo trực tiếp từ các mô hình động học và kháng thuốc dự đoán rằng các tác nhân đơn lẻ sẽ để lại các tế bào kháng thuốc. Các tương tác điều chỉnh các phối hợp này theo hai cách rộng. Tương tác dược động học làm thay đổi nồng độ của thuốc bằng cách thay đổi sự hấp thu, chuyển hóa — thường thông qua các enzyme cytochrome P450 chung — hoặc thải trừ của nó, sao cho một tác nhân làm tăng hoặc giảm sự tiếp xúc với một tác nhân khác. Tương tác dược lực học làm thay đổi hiệu quả tại đích, mang lại hoạt tính cộng hợp hoặc hiệp đồng, nhưng cũng có độc tính chồng chéo. Trình tự và thời gian tiếp tục ảnh hưởng đến cả hiệu quả và khả năng dung nạp. Một số tương tác quan trọng nhất về mặt lâm sàng liên quan đến các tác nhân nhắm mục tiêu có độc tính, chẳng hạn như tác dụng trên tim mạch, có thể làm tăng độc tính của các loại thuốc dùng đồng thời.

Clinical relevance

Hầu hết các phương pháp điều trị ung thư có khả năng chữa khỏi và nhiều phương pháp điều trị giảm nhẹ được thực hiện dưới dạng phác đồ phối hợp, và việc nhận biết các tương tác thuốc tiềm ẩn là một phần của chăm sóc ung thư an toàn trên nhiều chuyên khoa. Hiểu rõ các nguyên tắc này hỗ trợ việc đọc phê bình các bằng chứng dựa trên phác đồ và giao tiếp giữa các bác sĩ kê đơn và dược sĩ. Mục này giải thích logic cơ bản và không phải là nguồn cung cấp các phác đồ, liều lượng cụ thể hoặc các quyết định quản lý tương tác cho bất kỳ bệnh nhân nào.

Evidence & guidelines

Các phác đồ đa thuốc tiêu chuẩn được xác định trong các hướng dẫn cụ thể theo loại khối u (ví dụ: NCCN, ESMO) và được hỗ trợ bởi các thử nghiệm ngẫu nhiên, với liệu pháp phối hợp điều chỉnh theo nguy cơ cho bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính là một mô hình của phương pháp tiếp cận; sàng lọc tương tác dựa trên các tài liệu tham khảo dược lý đã được thiết lập. Mục này tóm tắt các nguyên tắc thay vì tái tạo các khuyến nghị ở cấp độ phác đồ hoặc tương tác.

History

Hóa trị liệu phối hợp là một bước ngoặt về mặt khái niệm trong ung thư học: dựa trên nhận thức rằng các loại thuốc đơn lẻ để lại các tế bào kháng thuốc, các nhà nghiên cứu đã tập hợp các phác đồ gồm các tác nhân không kháng chéo, tạo ra các đợt chữa khỏi bền vững trong bệnh u lympho Hodgkin và bệnh bạch cầu ở trẻ em. Các mô hình động học và kháng thuốc của Skipper, Goldie và Coldman đã cung cấp cơ sở định lượng, và thiết kế phối hợp kể từ đó đã mở rộng từ các loại thuốc gây độc tế bào sang các hỗn hợp kết hợp các tác nhân nhắm mục tiêu và miễn dịch, nơi việc quản lý tương tác ngày càng trở nên quan trọng.

Debates

Liệu pháp phối hợp so với liệu pháp tuần tự

Dùng thuốc cùng lúc có thể tối đa hóa việc tiêu diệt tế bào sớm nhưng làm tăng độc tính, trong khi dùng thuốc tuần tự có thể cải thiện khả năng dung nạp nhưng phải trả giá bằng một phần hiệu quả; sự cân bằng tối ưu thay đổi tùy theo loại khối u và tác nhân và vẫn là một câu hỏi đang được nghiên cứu, đặc biệt khi các loại thuốc nhắm mục tiêu và miễn dịch được thêm vào.

Key figures

• Vincent T. DeVita
• Emil Frei
• Emil J. Freireich
• James H. Goldie
• Andrew J. Coldman

Seminal works

• devita-chu-2008
• goldie-coldman-1979
• chabner-2005

Frequently asked questions

Tại sao một số loại thuốc chống ung thư được kết hợp thành một phác đồ?

Các loại thuốc có cơ chế khác nhau và độc tính không chồng chéo có thể tấn công khối u trên nhiều mặt trận và giảm khả năng các tế bào kháng thuốc sống sót, điều này trong lịch sử đã biến một số bệnh ung thư không thể chữa khỏi thành bệnh có thể chữa khỏi.

Tương tác thuốc trong điều trị ung thư là gì?

Đó là khi một loại thuốc làm thay đổi tác dụng hoặc nồng độ của một loại thuốc khác — ví dụ bằng cách thay đổi quá trình chuyển hóa của nó (tương tác dược động học) hoặc bằng cách tăng thêm tác dụng hoặc độc tính của nó tại đích (tương tác dược lực học) — điều này có thể làm tăng lợi ích hoặc tác hại.