Các Tác Nhân Alkyl Hóa và Chất Chống Chuyển Hóa
Các tác nhân alkyl hóa và chất chống chuyển hóa là hai nhóm thuốc hóa trị liệu gây độc tế bào lâu đời nhất và cơ bản nhất. Các tác nhân alkyl hóa hoạt động bằng cách biến đổi cộng hóa trị DNA, trong khi các chất chống chuyển hóa bắt chước các khối xây dựng tự nhiên của axit nucleic để phá vỡ quá trình tổng hợp của chúng. Cùng với nhau, chúng tạo thành nền tảng khái niệm của hóa trị liệu cổ điển và minh họa chiến lược dược lý trung tâm là gây tổn thương có chọn lọc các tế bào phân chia nhanh chóng.
Definition
Các tác nhân alkyl hóa là các hợp chất gây độc tế bào chuyển các nhóm alkyl đến các vị trí ưa hạt nhân trên DNA (và các đại phân tử khác), tạo ra các sản phẩm cộng và liên kết chéo làm suy yếu quá trình sao chép; các chất chống chuyển hóa là các chất tương tự cấu trúc của các chất chuyển hóa bình thường (purine, pyrimidine, hoặc folate) cạnh tranh ức chế hoặc được kết hợp vào quá trình tổng hợp axit nucleic.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc các nguyên tắc chung của các tác nhân gây độc tế bào cổ điển: cách các thuốc alkyl hóa liên kết chéo hoặc alkyl hóa DNA, cách các chất chống chuyển hóa can thiệp vào quá trình chuyển hóa nucleotide và folate, và cách chu kỳ tế bào định hình thời điểm các thuốc này có hiệu quả. Nó đóng khung các chủ đề này như các chủ đề tham khảo dược lý và liên kết đến các mục chi tiết về các tác nhân alkyl hóa, các chất tương tự purine và pyrimidine, các chất đối kháng folate, và lịch trình chu kỳ tế bào.
Sub-topics
Core questions
- Các tác nhân alkyl hóa làm tổn thương DNA như thế nào và tại sao tổn thương đó lại gây độc tế bào?
- Các chất chống chuyển hóa khác biệt về cơ chế như thế nào so với các tác nhân trực tiếp gây tổn thương DNA?
- Tại sao pha của chu kỳ tế bào lại ảnh hưởng đến hoạt động của các loại thuốc này?
- Những nguyên tắc chung nào phân biệt các tác nhân đặc hiệu theo chu kỳ tế bào với các tác nhân không đặc hiệu theo chu kỳ tế bào?
Key concepts
- Alkyl hóa DNA cộng hóa trị và liên kết chéo
- Ức chế tổng hợp nucleotide bởi chất chống chuyển hóa (tương tự)
- Tính đặc hiệu theo chu kỳ tế bào
- Tính chọn lọc gây độc tế bào đối với các tế bào đang phân chia
- Hóa trị liệu kết hợp
- Kháng thuốc mắc phải và nội tại
Mechanisms
Hai nhóm thuốc này tấn công quá trình tổng hợp DNA từ các góc độ khác nhau. Các tác nhân alkyl hóa có tính phản ứng hóa học và thêm các nhóm alkyl vào các bazơ DNA, tạo ra các sản phẩm cộng đơn và các liên kết chéo giữa các sợi hoặc trong cùng một sợi DNA, làm chặn quá trình sao chép và phiên mã, đồng thời kích hoạt quá trình chết tế bào; hoạt động của chúng phần lớn độc lập với pha chu kỳ tế bào. Ngược lại, các chất chống chuyển hóa có cấu trúc tương tự các chất chuyển hóa sinh lý đủ để chiếm các vị trí hoạt động của các enzyme trong con đường nucleotide và folate hoặc được kết hợp vào DNA hoặc RNA như các cơ chất lỗi, và chúng phát huy tác dụng lớn nhất trong pha tổng hợp DNA (pha S). Lý do điều trị chung là các tế bào khối u có tốc độ tăng sinh cao dễ bị tổn thương một cách không cân xứng, mặc dù các mô tăng sinh bình thường như tủy xương và biểu mô ruột cũng bị ảnh hưởng (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018).
Clinical relevance
Các nhóm thuốc này là nền tảng của phần lớn hóa trị liệu chữa khỏi và giảm nhẹ được sử dụng trong ung thư học và vẫn là thành phần của nhiều phác đồ kết hợp. Hiểu rõ cơ chế của chúng là nền tảng để đánh giá dược lý ung thư và để giải thích tại sao các độc tính dự đoán được lại ảnh hưởng đến các mô bình thường đang tăng sinh. Mục này mô tả cơ sở dược lý của các tác nhân và không phải là hướng dẫn lựa chọn, định liều hoặc quản lý điều trị.
Evidence & guidelines
Cơ sở cơ chế của các tác nhân alkyl hóa và chất chống chuyển hóa là dược lý học sách giáo khoa đã được thiết lập, được tóm tắt trong các tài liệu tham khảo tiêu chuẩn như Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Hiệu quả lịch sử của chúng bắt nguồn từ việc Farber chứng minh sự thuyên giảm bệnh bạch cầu ở trẻ em vào năm 1948 bằng chất đối kháng folate aminopterin, một sự kiện được coi là sự ra đời của hóa trị liệu ung thư hiện đại (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).
History
Các quan sát trong thời chiến cho thấy khí mù tạt lưu huỳnh ức chế tủy xương đã dẫn đến việc sử dụng đầu tiên các tác nhân alkyl hóa nitơ mù tạt chống lại u lympho vào những năm 1940, trong khi việc Sidney Farber sử dụng aminopterin vào năm 1948 đã tạo ra những đợt thuyên giảm tạm thời đầu tiên trong bệnh bạch cầu cấp ở trẻ em. Hai hướng này, các chất alkyl hóa gây tổn thương DNA và các chất đối kháng chuyển hóa, đã định hình kỷ nguyên đầu tiên của hóa trị liệu gây độc tế bào và các chiến lược hóa trị liệu kết hợp sau đó (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).
Key figures
- Sidney Farber
- Bruce Chabner
Related topics
Seminal works
- farber-1948
- chabner-roberts-2005
Frequently asked questions
- Sự khác biệt cơ bản giữa tác nhân alkyl hóa và chất chống chuyển hóa là gì?
- Tác nhân alkyl hóa gây tổn thương hóa học trực tiếp DNA bằng cách gắn các nhóm alkyl và tạo thành các liên kết chéo, trong khi chất chống chuyển hóa bắt chước một chất chuyển hóa tự nhiên để ngăn chặn hoặc làm hỏng quá trình tổng hợp axit nucleic.
- Tại sao những loại thuốc này lại độc hại đối với các mô bình thường cũng như các khối u?
- Bởi vì chúng nhắm mục tiêu vào các quá trình chung cho tất cả các tế bào đang phân chia, các mô bình thường có tốc độ luân chuyển cao như tủy xương và niêm mạc ruột cũng bị ảnh hưởng, điều này giải thích nhiều độc tính đặc trưng của hóa trị liệu cổ điển.