Sinh khả dụng và chuyển hóa lần đầu

Sinh khả dụng là tỷ lệ phần trăm của một liều thuốc không đổi được đưa vào cơ thể mà đi vào tuần hoàn hệ thống. Đối với thuốc uống, nó là tích số của tỷ lệ phần trăm được hấp thu qua ruột, tỷ lệ phần trăm còn lại sau khi chuyển hóa ở thành ruột, và tỷ lệ phần trăm còn lại sau khi chuyển hóa lần đầu ở gan trước khi đi vào tuần hoàn chung. Chuyển hóa lần đầu (trước hệ thống) là sự mất mát thuốc trong quá trình đi qua ban đầu này, và đây là lý do chính khiến một số loại thuốc có sinh khả dụng đường uống thấp hoặc không ổn định.

Definition

Sinh khả dụng là tỷ lệ phần trăm (F) của một liều thuốc không đổi được đưa vào cơ thể mà đi vào tuần hoàn hệ thống; đối với đường uống, nó là tích số của các tỷ lệ phần trăm được hấp thu và còn lại sau chuyển hóa lần đầu ở thành ruột và gan, với đường tiêm tĩnh mạch được định nghĩa là có 100% sinh khả dụng.

Scope

Chủ đề này bao gồm định nghĩa và các thành phần của sinh khả dụng, khái niệm sinh khả dụng tuyệt đối so với tương đối, và hiệu ứng chuyển hóa lần đầu mà theo đó thuốc bị loại bỏ trước khi đi vào tuần hoàn hệ thống. Nó được trình bày dưới dạng một chủ đề dược động học và hóa lý và không đưa ra lời khuyên về liều lượng hoặc tương đương sinh học cho các sản phẩm cụ thể.

Core questions

• Tỷ lệ phần trăm của một liều thuốc được đưa vào cơ thể đi vào tuần hoàn hệ thống là bao nhiêu, và tại sao?
• Chuyển hóa lần đầu làm giảm sinh khả dụng đường uống như thế nào?
• Sinh khả dụng tuyệt đối và tương đối được phân biệt như thế nào?

Key concepts

• Sinh khả dụng tuyệt đối (F)
• Sinh khả dụng tương đối
• Tỷ lệ phần trăm được hấp thu
• Chuyển hóa ở thành ruột (ruột)
• Chuyển hóa lần đầu ở gan
• Tỷ lệ chiết xuất ở gan
• Đường tuần hoàn cửa
• Diện tích dưới đường cong (AUC) làm thước đo mức độ phơi nhiễm

Mechanisms

Một loại thuốc dùng đường uống được hấp thu qua biểu mô ruột, nhưng trước khi đi vào tuần hoàn hệ thống, nó phải đi qua thành ruột và sau đó là gan qua tĩnh mạch cửa. Thuốc có thể bị chuyển hóa bởi các enzyme trong thành ruột và, quan trọng hơn, bị gan chiết xuất trong lần đi qua đầu tiên này; chỉ có một phần còn lại đi vào tuần hoàn chung. Do đó, sinh khả dụng phản ánh chuỗi các tỷ lệ phần trăm được hấp thu, tỷ lệ phần trăm thoát khỏi chuyển hóa ở ruột, và tỷ lệ phần trăm thoát khỏi chiết xuất ở gan. Các loại thuốc có tỷ lệ chiết xuất ở gan cao trải qua sự mất mát đáng kể trong chuyển hóa lần đầu và có sinh khả dụng đường uống thấp, thường không ổn định, trong khi các đường dùng bỏ qua tuần hoàn cửa tránh được chuyển hóa lần đầu ở gan. Sinh khả dụng được định lượng bằng cách so sánh mức độ phơi nhiễm hệ thống (diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian) sau khi dùng liều đường uống và tiêm tĩnh mạch; đối với các hợp chất bị giới hạn hấp thu, độ hòa tan và tính thấm đặt ra giới hạn trên cho tỷ lệ phần trăm được hấp thu (Amidon, 1995; Rowland & Tozer, 2011). Đối với nhiều loại thuốc, các yếu tố quyết định độ thanh thải thúc đẩy sự chiết xuất ở gan cũng được phản ánh trong sinh khả dụng quan sát được (Obach, 2008).

Clinical relevance

Sinh khả dụng và chuyển hóa lần đầu giải thích tại sao cùng một loại thuốc có thể yêu cầu các liều lượng khác nhau theo các đường dùng khác nhau và tại sao một số loại thuốc không phù hợp để dùng đường uống. Khái niệm này cũng là cơ sở của tương đương sinh học, sự so sánh mức độ phơi nhiễm hệ thống giữa các sản phẩm. Mục này mô tả các khái niệm này ở cấp độ tham khảo và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng cá nhân, lựa chọn đường dùng hoặc thay thế sản phẩm.

Evidence & guidelines

Sinh khả dụng và tương đương sinh học được đánh giá thông qua so sánh mức độ phơi nhiễm hệ thống và là đối tượng của hướng dẫn quy định; Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học hỗ trợ các trường hợp miễn trừ sinh học trong đó sự hòa tan in vitro có thể thay thế cho các nghiên cứu tương đương sinh học in vivo đối với các loại thuốc đủ điều kiện (Amidon, 1995). Các tài liệu dược động học liên hệ sinh khả dụng quan sát được với các đặc tính chiết xuất và thanh thải (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

Hiệu ứng chuyển hóa lần đầu được công nhận vào giữa thế kỷ XX khi các loại thuốc được quan sát thấy có hiệu quả đường uống kém hơn nhiều so với đường tiêm, được cho là do sự chiết xuất ở gan trước hệ thống. Sinh khả dụng được chính thức hóa thành một tỷ lệ định lượng trong dược động học, và Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học (1995) sau đó đã kết nối thành phần hấp thu với độ hòa tan và tính thấm, định hình cách xử lý quy định về tương đương sinh học và miễn trừ sinh học.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach

Seminal works

• amidon-1995
• obach-2008

Frequently asked questions

Sinh khả dụng có nghĩa là gì?

Sinh khả dụng là tỷ lệ phần trăm của một liều thuốc không đổi được đưa vào cơ thể mà đi vào tuần hoàn hệ thống. Theo định nghĩa, một liều tiêm tĩnh mạch có sinh khả dụng hoàn toàn (100%), và các đường dùng khác được so sánh với nó.

Tại sao chuyển hóa lần đầu làm giảm sinh khả dụng đường uống?

Sau khi hấp thu qua đường uống, thuốc đi qua thành ruột và gan trước khi đi vào tuần hoàn chung. Các enzyme ở đó có thể chuyển hóa một phần đáng kể trong lần đi qua đầu tiên này, do đó ít thuốc không đổi hơn đi vào tuần hoàn hệ thống.