Cơ chế hấp thu thuốc

Hấp thu thuốc là quá trình thuốc di chuyển từ vị trí dùng thuốc vào tuần hoàn hệ thống. Đối với các loại thuốc dùng đường uống – con đường phổ biến nhất – điều này có nghĩa là thuốc phải vượt qua biểu mô đường tiêu hóa, một bước được kiểm soát bởi sự hòa tan của thuốc và khả năng thấm qua màng tế bào của nó. Hấp thu là một trong bốn quá trình ADME và là yếu tố quyết định chính về lượng thuốc được đưa vào cơ thể có thể phát huy tác dụng.

Definition

Hấp thu thuốc là quá trình thuốc đi từ vị trí dùng thuốc qua các màng sinh học vào tuần hoàn hệ thống, được xác định chủ yếu bởi sự hòa tan và khả năng thấm qua màng thông qua các con đường thụ động và qua trung gian chất mang.

Scope

Chủ đề này bao gồm các con đường mà thuốc đi qua các hàng rào sinh học, các cơ chế phân tử của sự thấm qua màng (khuếch tán thụ động, vận chuyển qua trung gian chất mang và đi qua kẽ tế bào), và các tính chất hóa lý chi phối chúng. Nó coi sự hấp thu như một chủ đề dược động học và hóa lý; nó không cung cấp các chỉ định về liều lượng hoặc công thức bào chế.

Core questions

• Các phân tử thuốc đi qua màng biểu mô bằng những cơ chế nào?
• Những tính chất hóa lý nào làm cho một phân tử được hấp thu tốt hay kém?
• Độ hòa tan và tính thấm cùng nhau giới hạn sự hấp thu qua đường uống như thế nào?

Key concepts

• Khuếch tán thụ động xuyên tế bào
• Vận chuyển qua trung gian chất mang (chủ động)
• Vận chuyển cận tế bào
• Hòa tan và độ hòa tan
• Tính thấm
• Tính ưa lipid (logP / logD)
• Ion hóa và giả thuyết phân chia pH
• Chất vận chuyển đẩy ra (ví dụ: P-glycoprotein)

Key theories

Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học (BCS)

Amidon và các đồng nghiệp đã đề xuất phân loại thuốc thành bốn nhóm theo độ hòa tan trong nước và tính thấm qua ruột, cung cấp một khuôn khổ liên kết sự hòa tan in vitro với sự hấp thu in vivo và dự đoán những hợp chất nào bị giới hạn hấp thu.

Quy tắc năm

Phân tích của Lipinski đã liên kết sự hấp thu và tính thấm qua đường uống kém với các phân tử vượt quá ngưỡng về trọng lượng phân tử, tính ưa lipid (logP), và số lượng nhóm cho và nhận liên kết hydro, đưa ra các hướng dẫn cấu trúc cho các nhà hóa dược để thiết kế các hợp chất có thể hấp thu được.

Mechanisms

Một loại thuốc trước tiên phải hòa tan trong dịch đường tiêu hóa và sau đó thấm qua biểu mô ruột. Hầu hết các loại thuốc ưa lipid phân tử nhỏ đi qua bằng cách khuếch tán thụ động xuyên tế bào, được thúc đẩy bởi gradient nồng độ và được ưu tiên bởi tính ưa lipid phù hợp và khả năng tạo liên kết hydro thấp; mức độ ion hóa, được xác định bởi pKa của thuốc và pH cục bộ, điều chỉnh phần có sẵn để khuếch tán (giả thuyết phân chia pH). Các phân tử phân cực hoặc tích điện có thể sử dụng các chất vận chuyển qua trung gian chất mang hoặc đi qua giữa các tế bào thông qua các mối nối chặt (con đường cận tế bào). Cả quá trình thụ động và qua trung gian chất mang thường hoạt động cùng nhau đối với cùng một loại thuốc (Sugano, 2010). Các chất vận chuyển đẩy ra như P-glycoprotein có thể bơm thuốc trở lại lòng ruột và làm giảm sự hấp thu ròng. Liệu một hợp chất cuối cùng có bị giới hạn hấp thu hay không phụ thuộc vào sự tương tác giữa độ hòa tan và tính thấm được thể hiện bởi BCS (Amidon, 1995).

Clinical relevance

Các cơ chế hấp thu giải thích tại sao một số loại thuốc phù hợp với đường uống trong khi những loại khác yêu cầu các con đường thay thế, và tại sao công thức bào chế và thức ăn có thể ảnh hưởng đến mức độ hấp thu. Mục này mô tả các yếu tố quyết định sự hấp thu một cách khái niệm và không phải là cơ sở cho các quyết định về liều lượng hoặc cách dùng thuốc cho từng cá nhân.

Evidence & guidelines

Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học (Biopharmaceutics Classification System - BCS) là nền tảng cho các khung pháp lý về miễn trừ sinh học, trong đó dữ liệu hòa tan in vitro có thể thay thế cho các nghiên cứu tương đương sinh học in vivo đối với một số loại thuốc có độ hòa tan cao, tính thấm cao (Amidon, 1995). Các xét nghiệm sàng lọc tính thấm và độ hòa tan là các công cụ ADME tiêu chuẩn ban đầu, được diễn giải theo các quy tắc thiết kế hóa lý (Lipinski, 2001).

History

Giả thuyết phân chia pH vào giữa thế kỷ 20 đã định hình sự hấp thu theo khả năng hòa tan trong lipid và sự ion hóa. Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học (1995) đã định hình lại nó xung quanh vai trò chung của độ hòa tan và tính thấm, và quy tắc năm (2001) đã chuyển các yếu tố quyết định sự hấp thu thành các hướng dẫn cấu trúc, lồng ghép tư duy hấp thu vào thiết kế thuốc ban đầu. Việc công nhận rằng các con đường qua trung gian chất mang và thụ động cùng tồn tại đã tinh chỉnh bức tranh khuếch tán thụ động đơn giản (Sugano, 2010).

Debates

Mức độ hấp thu thuốc qua trung gian chất mang so với thụ động là bao nhiêu?

Một câu hỏi đã tồn tại từ lâu là liệu khuếch tán thụ động xuyên tế bào có chiếm ưu thế trong hấp thu qua ruột hay không, hay liệu các chất vận chuyển có đóng vai trò lớn hơn, đôi khi bị đánh giá thấp hơn; quan điểm đồng thuận là các quá trình thụ động và qua trung gian chất mang cùng tồn tại, với sự đóng góp tương đối của chúng thay đổi tùy theo hợp chất.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Christopher Lipinski
• Kiyohiko Sugano
• Per Artursson

Seminal works

• amidon-1995
• lipinski-2001
• sugano-2010

Frequently asked questions

Sự khác biệt giữa hấp thu thuốc thụ động và chủ động là gì?

Hấp thu thụ động (khuếch tán) di chuyển thuốc theo gradient nồng độ mà không cần năng lượng hoặc chất mang, ưu tiên các phân tử ưa lipid, không tích điện. Hấp thu chủ động hoặc qua trung gian chất mang sử dụng các protein vận chuyển trên màng và có thể di chuyển thuốc ngược gradient; hai quá trình này thường hoạt động cùng nhau đối với cùng một hợp chất.

Tại sao một số loại thuốc hấp thu kém khi dùng đường uống?

Hấp thu kém qua đường uống thường phản ánh độ hòa tan trong nước thấp, tính thấm qua màng thấp, hoặc cả hai – sự kết hợp được thể hiện bởi Hệ thống phân loại dược phẩm sinh học – và có thể bị phức tạp thêm bởi các chất vận chuyển đẩy ra và quá trình chuyển hóa ở thành ruột.