Dược động học và các tính chất ADME
Dược động học là nghiên cứu định lượng về những gì cơ thể tác động lên thuốc theo thời gian, được tóm tắt bằng các quá trình ADME: hấp thu vào tuần hoàn toàn thân, phân bố đến các mô, chuyển hóa (biến đổi sinh học) và thải trừ. Trong hóa dược, các tính chất ADME mô tả cách cấu trúc của một phân tử điều chỉnh số phận của nó trong cơ thể, và chúng được nghiên cứu cùng với hiệu lực vì một hợp chất phải đạt đến đích với nồng độ thích hợp để có ích.
Definition
Dược động học là mô tả diễn biến thời gian của sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc (ADME), thường được thể hiện thông qua các thông số như độ thanh thải, thể tích phân bố, sinh khả dụng và thời gian bán thải, liên quan đến liều lượng với nồng độ thuốc trong huyết tương và các mô theo thời gian.
Scope
Lĩnh vực này định hướng cho người đọc về bốn quá trình ADME cổ điển và các thông số tóm tắt chúng – sinh khả dụng, thể tích phân bố, độ thanh thải và thời gian bán thải – cũng như cách các tính chất này được thiết kế vào các phân tử ứng cử viên. Nó định hình dược động học như một chủ đề phương pháp luận và hóa lý trong hóa dược và hóa dược phẩm, không phải là hướng dẫn định liều lâm sàng. Việc xử lý chi tiết từng quá trình được trình bày trong các chủ đề con.
Sub-topics
Core questions
- Cấu trúc và hồ sơ hóa lý của một phân tử xác định sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ của nó như thế nào?
- Những thông số dược động học nào tóm tắt sự phân bố thuốc, và chúng liên quan với nhau như thế nào?
- Làm thế nào có thể xác định sớm và tối ưu hóa các hạn chế của ADME trong quá trình thiết kế thuốc?
Key concepts
- Hấp thu
- Phân bố
- Chuyển hóa
- Thải trừ
- Sinh khả dụng
- Độ thanh thải
- Thể tích phân bố
- Thời gian bán thải
- Gắn kết protein huyết tương
- Tính thân lipid và tính thấm
Mechanisms
Sau khi dùng, thuốc phải hòa tan và thấm qua màng sinh học để được hấp thu, sau đó phân bố giữa huyết tương và các mô tùy theo sự gắn kết với protein và tính thân lipid của nó. Các enzyme – chủ yếu là cytochrome P450 ở gan và các enzyme liên hợp – biến đổi sinh học nó, và thuốc gốc cùng các chất chuyển hóa của nó được thải trừ chủ yếu qua thận và mật. Các quá trình này được điều chỉnh bởi các tính chất phân tử như kích thước, độ hòa tan, tính thân lipid, sự ion hóa và khả năng tạo liên kết hydro, đó là lý do tại sao các quy tắc hóa lý như quy tắc năm của Lipinski xuất hiện như những hướng dẫn cho thiết kế thuốc uống (Lipinski, 2001). Trên nhiều loại thuốc đã được thương mại hóa, các thông số phân bố như độ thanh thải và thể tích phân bố trải rộng nhưng có thể định rõ (Obach, 2008).
Clinical relevance
Các tính chất ADME giải thích tại sao hai phân tử có hiệu lực tương đương có thể hoạt động rất khác nhau trong cơ thể và tại sao một số ứng cử viên thất bại mặc dù có hoạt tính đích mạnh. Hiểu biết về dược động học hỗ trợ việc giải thích mối quan hệ liều-phơi nhiễm và tiềm năng tương tác thuốc ở cấp độ khái niệm. Mục này mô tả cách đặc trưng hóa sự phân bố thuốc và không phải là nguồn khuyến nghị về liều lượng hoặc lời khuyên điều trị cá nhân hóa.
Evidence & guidelines
Đặc trưng hóa ADME trong phát triển thuốc dựa trên sự kết hợp của các xét nghiệm in vitro (tính thấm, độ ổn định chuyển hóa, gắn kết protein), các nghiên cứu in vivo và ngày càng nhiều dự đoán in silico; các cơ quan quản lý công bố hướng dẫn nghiên cứu về sinh khả dụng, tương đương sinh học và tương tác thuốc để vận hành các khái niệm này. Các bộ sưu tập thông số dược động học ở người cung cấp các khoảng tham chiếu để thông báo kỳ vọng trong quá trình lựa chọn ứng cử viên (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).
History
Dược động học xuất hiện vào thế kỷ XX như là mô tả toán học về nồng độ thuốc trong cơ thể, được chính thức hóa trong các chuyên khảo như Gibaldi và Perrier (1982). Từ những năm 1990, tư duy ADME đã chuyển lên giai đoạn đầu của quá trình khám phá thuốc: tỷ lệ thất bại cao do dược động học kém đã thúc đẩy việc tối ưu hóa tính chất dựa trên cấu trúc, được minh họa bằng quy tắc năm của Lipinski (2001), và việc tích hợp sàng lọc ADME vào quy trình làm việc của hóa dược.
Key figures
- Christopher Lipinski
- Malcolm Rowland
- Thomas Tozer
- Milo Gibaldi
- R. Scott Obach
Related topics
Seminal works
- lipinski-2001
- gibaldi-perrier-1982
- obach-2008
Frequently asked questions
- ADME là viết tắt của từ gì?
- ADME là viết tắt của Hấp thu (Absorption), Phân bố (Distribution), Chuyển hóa (Metabolism) và Thải trừ (Excretion) – bốn quá trình cùng nhau mô tả số phận dược động học của thuốc trong cơ thể. ADMET bổ sung thêm Độc tính (Toxicity).
- Dược động học khác với dược lực học như thế nào?
- Dược động học mô tả những gì cơ thể tác động lên thuốc (nồng độ của nó theo thời gian thông qua ADME), trong khi dược lực học mô tả những gì thuốc tác động lên cơ thể (mối quan hệ giữa nồng độ và tác dụng).