Thải trừ và Độ thanh thải thuốc

Thải trừ thuốc là quá trình loại bỏ thuốc không thể đảo ngược khỏi cơ thể, diễn ra thông qua quá trình chuyển hóa (chủ yếu là biến đổi sinh học ở gan) và bài tiết (chủ yếu qua thận và mật). Đại lượng định lượng trung tâm của nó là độ thanh thải – thể tích huyết tương được loại bỏ thuốc một cách hiệu quả trên một đơn vị thời gian. Độ thanh thải, cùng với thể tích phân bố, là một trong hai thông số dược động học cơ bản và là yếu tố quyết định chính của mức độ phơi nhiễm ở trạng thái ổn định đạt được ở một tốc độ liều lượng nhất định.

Definition

Độ thanh thải là hằng số tỷ lệ liên quan đến tốc độ thải trừ thuốc với nồng độ trong huyết tương; tương đương, nó là thể tích huyết tương mà từ đó thuốc được loại bỏ hoàn toàn trên một đơn vị thời gian, và tổng độ thanh thải là tổng của độ thanh thải của mỗi cơ quan thải trừ.

Scope

Chủ đề này bao gồm các con đường thải trừ thuốc qua các cơ quan và enzyme, khái niệm và tính cộng gộp của độ thanh thải, sự phân biệt giữa độ thanh thải nội tại và độ thanh thải của cơ quan, và ảnh hưởng của liên kết protein huyết tương và lưu lượng máu. Nó được trình bày như một chủ đề dược động học và hóa lý, không phải là hướng dẫn về liều lượng.

Core questions

• Thuốc được thải trừ khỏi cơ thể bằng những con đường nào?
• Độ thanh thải được định nghĩa như thế nào, và tại sao nó là thông số chính cho mức độ phơi nhiễm ở trạng thái ổn định?
• Độ thanh thải nội tại, liên kết protein và lưu lượng máu của cơ quan kết hợp với nhau như thế nào để thiết lập độ thanh thải của cơ quan?

Key concepts

• Độ thanh thải toàn phần (hệ thống)
• Độ thanh thải qua gan
• Độ thanh thải qua thận
• Độ thanh thải nội tại
• Tỷ lệ chiết xuất
• Thải trừ giới hạn bởi lưu lượng so với giới hạn bởi khả năng
• Thải trừ bậc một so với bậc không (bão hòa)
• Phân đoạn tự do và liên kết microsome

Key theories

Mô hình gan được khuấy đều (cân bằng tĩnh mạch) về độ thanh thải qua gan

Độ thanh thải qua gan thường được mô tả như một hàm của lưu lượng máu gan, phân đoạn thuốc không liên kết và độ thanh thải nội tại; mô hình giải thích tại sao các loại thuốc có độ chiết xuất cao bị giới hạn bởi lưu lượng trong khi các loại thuốc có độ chiết xuất thấp bị giới hạn bởi độ thanh thải nội tại và liên kết, và làm nền tảng cho việc dự đoán độ thanh thải từ dữ liệu in vitro.

Mechanisms

Một loại thuốc được thải trừ khi nó được biến đổi hóa học (chuyển hóa) hoặc được loại bỏ vật lý (bài tiết). Gan biến đổi sinh học nhiều loại thuốc thông qua cytochrome P450 và các enzyme liên hợp; thận bài tiết thuốc và các chất chuyển hóa bằng cách lọc, bài tiết và tái hấp thu; và mật cung cấp một con đường bổ sung. Sự đóng góp của mỗi cơ quan là độ thanh thải của nó, và những yếu tố này cộng lại để tạo ra tổng độ thanh thải. Đối với gan, độ thanh thải có thể liên quan đến lưu lượng máu, phân đoạn thuốc không liên kết và khả năng chuyển hóa nội tại: các loại thuốc có độ chiết xuất cao chủ yếu bị giới hạn bởi lưu lượng máu, trong khi các loại thuốc có độ chiết xuất thấp nhạy cảm với những thay đổi trong liên kết protein và hoạt động của enzyme. Độ thanh thải nội tại biểu kiến được đo in vitro phải được hiệu chỉnh cho liên kết không đặc hiệu trong thử nghiệm để dự đoán hành vi in vivo (Austin, 2002). Hầu hết các loại thuốc được thải trừ theo động học bậc một, nhưng các quá trình bão hòa có thể tạo ra sự thải trừ bậc không, phụ thuộc vào liều lượng. Trên nhiều loại thuốc, tổng độ thanh thải thay đổi rộng rãi và tương quan với các đặc tính hóa lý và liên kết (Obach, 2008).

Clinical relevance

Độ thanh thải là thông số về mặt khái niệm chi phối tốc độ liều duy trì cần thiết để duy trì một mức độ phơi nhiễm ở trạng thái ổn định nhất định, và những thay đổi trong độ thanh thải (ví dụ như với chức năng cơ quan hoặc tương tác thuốc) sẽ làm thay đổi mức độ phơi nhiễm đó. Mục này giải thích khái niệm và các yếu tố quyết định của nó ở cấp độ tham chiếu và không phải là cơ sở để đưa ra quyết định về liều lượng hoặc điều trị cá thể hóa.

Evidence & guidelines

Ngoại suy in vitro-in vivo về độ thanh thải từ các xét nghiệm ổn định chuyển hóa là một phần tiêu chuẩn của quá trình phát triển thuốc, với điều kiện là phải tính đến liên kết trong xét nghiệm (Austin, 2002). Các tài liệu tổng hợp về các thông số dược động học ở người ghi lại phạm vi quan sát được của các giá trị độ thanh thải và các yếu tố tương quan của chúng, hỗ trợ các kỳ vọng trong quá trình đặc trưng hóa ứng viên (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

Độ thanh thải được áp dụng từ sinh lý học thận vào dược động học trong thế kỷ XX và được phát triển thành một khuôn khổ thống nhất liên quan đến lưu lượng máu của cơ quan, liên kết và khả năng chuyển hóa nội tại, được chính thức hóa trong các văn bản như Gibaldi và Perrier (1982). Các công trình sau này tập trung vào việc dự đoán độ thanh thải từ dữ liệu chuyển hóa in vitro, bao gồm các hiệu chỉnh cho liên kết trong xét nghiệm (Austin, 2002), và vào việc lập bản đồ độ thanh thải trên các bộ dữ liệu thuốc lớn (Obach, 2008).

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

Độ thanh thải thuốc là gì?

Độ thanh thải là thể tích huyết tương mà từ đó một loại thuốc được loại bỏ hoàn toàn trên một đơn vị thời gian. Nó tóm tắt hiệu quả tổng thể của cơ thể trong việc thải trừ thuốc và, cùng với thể tích phân bố, xác định thời gian bán thải của thuốc.

Sự khác biệt giữa độ thanh thải nội tại và độ thanh thải của cơ quan là gì?

Độ thanh thải nội tại phản ánh khả năng chuyển hóa vốn có của các enzyme của một cơ quan khi không có giới hạn về lưu lượng máu và liên kết. Độ thanh thải của cơ quan là những gì thực sự đạt được trong cơ thể, nơi lưu lượng máu đến cơ quan và phân đoạn thuốc không liên kết cũng hạn chế sự thải trừ.