Mô hình hóa dược động học và thời gian bán thải

Mô hình hóa dược động học biểu diễn diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian bằng các mô tả toán học, từ các mô hình khoang đơn giản đến các mô hình dựa trên sinh lý học (PBPK) theo cơ chế. Thời gian bán thải - thời gian để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa - là một thông số phái sinh tóm tắt tốc độ thuốc rời khỏi cơ thể. Mô hình hóa và thời gian bán thải cùng nhau cho phép dữ liệu dược động học được cô đọng thành các thông số mô tả và dự đoán hành vi của thuốc.

Definition

Mô hình hóa dược động học là biểu diễn toán học của diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian; thời gian bán thải là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương (hoặc lượng thuốc trong cơ thể) giảm đi một nửa trong pha thải trừ cuối cùng, liên quan đến độ thanh thải và thể tích phân bố theo công thức t-half bằng 0.693 nhân Vd chia cho độ thanh thải.

Scope

Chủ đề này bao gồm mô hình hóa dược động học theo khoang và dựa trên sinh lý học, ý nghĩa và cách tính thời gian bán thải từ độ thanh thải và thể tích phân bố, cũng như việc sử dụng các mô hình để dự đoán mức độ phơi nhiễm và tích lũy. Chủ đề này được trình bày dưới dạng định lượng và phương pháp luận và không cung cấp khuyến nghị về liều lượng.

Core questions

• Làm thế nào để mô tả diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian bằng toán học?
• Thời gian bán thải được tính toán như thế nào từ độ thanh thải và thể tích phân bố?
• Khi nào thì mô hình khoang so với mô hình dựa trên sinh lý học là phù hợp?

Key concepts

• Thời gian bán thải
• Thải trừ bậc một (hàm mũ)
• Mô hình một và nhiều khoang
• Pha thải trừ cuối cùng
• Tích lũy và thời gian đạt trạng thái ổn định
• Mô hình dược động học dựa trên sinh lý học (PBPK)
• Ngoại suy in vitro-in vivo (IVIVE)
• Mối quan hệ t-half = 0.693 x Vd / CL

Key theories

Mô hình dược động học theo khoang

Sự phân bố thuốc được biểu diễn bằng một hoặc nhiều khoang đồng nhất về động học với sự chuyển giao và thải trừ bậc một, tạo ra các đường cong nồng độ-thời gian theo hàm mũ từ đó ước tính thời gian bán thải và các thông số khác; khuôn khổ thực nghiệm này được hệ thống hóa như là cơ sở cổ điển của phân tích dược động học.

Mô hình dược động học dựa trên sinh lý học (PBPK)

Các mô hình PBPK biểu diễn cơ thể như các khoang sinh lý được kết nối bằng lưu lượng máu, được tham số hóa bằng thể tích cơ quan, tưới máu và dữ liệu thuốc in vitro, cho phép dự đoán cơ chế phân bố và ngoại suy trên các quần thể và loài.

Mechanisms

Khi quá trình thải trừ là bậc một, nồng độ thuốc giảm theo hàm mũ, và thời gian để nồng độ thuốc giảm đi một nửa - thời gian bán thải - là hằng số bất kể nồng độ ban đầu. Thời gian bán thải không phải là một thuộc tính độc lập mà là hệ quả của hai thông số chính: nó kéo dài khi thể tích phân bố tăng và rút ngắn khi độ thanh thải tăng, theo công thức t-half bằng 0.693 nhân Vd chia cho độ thanh thải. Các mô hình khoang phù hợp với các đường cong hàm mũ như vậy với dữ liệu để ước tính các thông số này, trong khi các mô hình dựa trên sinh lý học xây dựng hồ sơ nồng độ-thời gian từ thể tích cơ quan, lưu lượng máu và các phép đo chuyển hóa và liên kết in vitro, cho phép dự đoán trước khi có dữ liệu ở người (Jones, 2009; Rostami-Hodjegan, 2007). Thời gian bán thải cũng chi phối cách thuốc tích lũy: cần khoảng bốn đến năm thời gian bán thải để đạt trạng thái ổn định khi dùng thuốc lặp lại. Các phạm vi thông số thực nghiệm trên nhiều loại thuốc cung cấp thông tin và xác nhận các mô hình như vậy (Obach, 2008).

Clinical relevance

Thời gian bán thải về mặt khái niệm cho biết thuốc tồn tại trong bao lâu, tần suất cần dùng thuốc để duy trì mức độ phơi nhiễm và thời gian tích lũy hoặc thải trừ, trong khi các mô hình hỗ trợ dự đoán các hành vi này. Mục này giải thích các thông số và phương pháp mô hình hóa ở cấp độ tham chiếu và không phải là nguồn cung cấp lịch trình dùng thuốc hoặc lời khuyên cá nhân hóa.

Evidence & guidelines

Mô hình hóa dược động học dựa trên sinh lý học ngày càng được sử dụng trong phát triển thuốc và được các cơ quan quản lý chấp nhận để hỗ trợ dự đoán tương tác thuốc-thuốc và mức độ phơi nhiễm ở các quần thể đặc biệt, khi được xác minh đầy đủ (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009). Các tài liệu tổng hợp các thông số dược động học ở người đã được đo lường cung cấp dữ liệu tham chiếu để đánh giá các dự đoán của mô hình về độ thanh thải, thể tích và thời gian bán thải (Obach, 2008).

History

Dược động học theo khoang phát triển trong suốt thế kỷ XX như là mô tả toán học của dữ liệu nồng độ thuốc theo thời gian, được hệ thống hóa trong các chuyên khảo như Gibaldi và Perrier (1982) và các văn bản của Rowland và Tozer. Từ những năm 2000, mô hình hóa dựa trên sinh lý học và ngoại suy in vitro-in vivo đã trở thành các công cụ chính thống để dự đoán dược động học ở người từ dữ liệu tiền lâm sàng và in vitro, mở rộng mô hình hóa từ mô tả sang dự đoán tiềm năng (Rostami-Hodjegan, 2007; Jones, 2009).

Key figures

• Milo Gibaldi
• Donald Perrier
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• Amin Rostami-Hodjegan
• Geoffrey Tucker

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• rostami-hodjegan-2007
• jones-2009

Frequently asked questions

Thời gian bán thải của thuốc là gì?

Thời gian bán thải là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa trong pha thải trừ cuối cùng. Nó phản ánh tốc độ cơ thể loại bỏ thuốc và phụ thuộc vào cả độ thanh thải và thể tích phân bố.

Sự khác biệt giữa mô hình khoang và mô hình PBPK là gì?

Các mô hình khoang là thực nghiệm: chúng phù hợp với một hoặc nhiều khoang trừu tượng với dữ liệu nồng độ-thời gian. Các mô hình dựa trên sinh lý học (PBPK) là cơ chế: chúng biểu diễn các cơ quan thực được kết nối bằng lưu lượng máu và sử dụng dữ liệu sinh lý và in vitro để dự đoán sự phân bố thuốc, bao gồm cả trước khi có dữ liệu ở người.