İlaç Yan Etkileri ve Farmakogenomik
İlaç yan etkileri, normal dozlarda verilen ilaçlara karşı ortaya çıkan istenmeyen ve zararlı tepkilerdir ve hastane yatışlarının ve yatan hasta morbiditesinin önemli bir kısmını oluşturmaktadır. Farmakogenomik, ilaç metabolizmasını, taşınmasını, hedeflerini ve immün tanımayı yöneten genlerdeki kalıtsal varyasyonun bu reaksiyonları kimlerin geliştirdiğini nasıl şekillendirdiğini incelemekte, bir zamanlar öngörülemez kabul edilen bazı reaksiyonlar için genetik bir açıklama sunmaktadır.
Tanım
İlaç yan etkileri ve farmakogenomik, genetik varyasyonun ilaçlara karşı zararlı, istenmeyen tepkilere nasıl katkıda bulunduğunu inceleyen bir alandır; doza bağımlı (Tip A) ve idiyosenkratik veya immün aracılı (Tip B) reaksiyonları ve bunların riskini etkileyen kalıtsal faktörleri kapsamaktadır.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu ilaç güvenliği ve insan genetiğinin kesişimine yönlendirmektedir: ilaç yan etkilerinin yükü ve sınıflandırılması, şiddetli immün aracılı reaksiyonlara yatkınlık oluşturan HLA alelleri, maruziyeti ve etkiyi değiştiren farmakokinetik ve farmakodinamik gen varyantları, idiyosenkratik reaksiyonlar, genotip tarafından modüle edilen ilaç-ilaç etkileşimleri ve kimyasal olarak reaktif metabolitlerin rolü. Bu, genetik faktörlerin ilaç toksisitesine nasıl katkıda bulunduğuna dair referans-eğitimsel bir genel bakış sunmakta olup, reçete yazma veya bireysel hasta yönetimi için bir rehber niteliği taşımamaktadır.
Alt konular
Temel sorular
- Hangi ilaç yan etkilerinin tanımlanabilir bir genetik temeli vardır ve hangileri açıklanamamış durumdadır?
- HLA alelleri ve ilaç metabolize edici enzim varyantları, spesifik reaksiyonların riskini nasıl artırmaktadır?
- Genetik bilgi, doza bağımlı toksisiteyi idiyosenkratik toksisiteden ne zaman anlamlı bir şekilde ayırabilir?
- Reaktif metabolitler ve immün aktivasyon, genotipi klinik zarara nasıl bağlamaktadır?
Anahtar kavramlar
- Tip A (doza bağımlı) ve Tip B (idiyosenkratik) yan etkiler
- Farmakokinetik ve farmakodinamik genetik varyasyon
- HLA ile ilişkili immün aracılı reaksiyonlar
- Reaktif metabolit oluşumu ve biyoaktivasyon
- Genotip tarafından modüle edilen ilaç-ilaç etkileşimleri
- Öngörücü genetik tarama ve klinik uygulama
Mekanizmalar
İlaç yan etkilerine genetik katkılar çeşitli yollarla gerçekleşmektedir. İlaç metabolize edici enzimlerdeki ve taşıyıcılardaki varyantlar sistemik maruziyeti değiştirmekte, bu nedenle zayıf metabolize ediciler ana ilacı veya aktif metabolitleri biriktirerek konsantrasyona bağlı toksisite geliştirebilmekte, ultra hızlı metabolize ediciler ise aşırı aktif metabolit üretebilmektedir. İlaç hedeflerindeki varyantlar farmakodinamik duyarlılığı değiştirmektedir. Ayrı bir immün yol, spesifik ilaçları veya metabolitlerini T hücrelerine sunan insan lökosit antijeni (HLA) alellerini içermekte ve şiddetli aşırı duyarlılığı tetiklemektedir. Birçok ciddi reaksiyon ayrıca bir ilacın, proteinleri haptenleştiren veya oksidatif strese neden olan kimyasal olarak reaktif bir metabolite biyoaktivasyonuna da bağlı olmakta, bu da metabolizma, immün tanıma ve doku hasarını birbirine bağlamaktadır.
Klinik önem
İlaç yan etkileri, hasta zararının önemli ve kısmen önlenebilir bir nedenidir ve farmakogenomik bilgi, bir zamanlar idiyosenkratik olarak etiketlenen bazı reaksiyonları genetik olarak öngörülebilir olarak yeniden çerçevelemiştir. Bu alan, okuyucuların bazı hastaların neden daha yüksek genetik riske sahip olduğunu ve öngörücü tarama kanıtlarının nasıl üretilip değerlendirildiğini anlamalarına yardımcı olmaktadır; mekanizmaları ve kanıtları tanımlamakta olup, klinik yargının, reçeteleme kararlarının veya bireyselleştirilmiş bakımın yerine geçmemektedir.
Epidemiyoloji
İlaç yan etkileri yaygındır: Birleşik Krallık'ta yapılan geniş çaplı prospektif bir çalışma, hastane yatışlarının yaklaşık 16'da 1'ini bir ilaç yan etkisine bağlamış, bunların çoğu en azından kısmen önlenebilir olarak değerlendirilmiştir. Abakavir aşırı duyarlılığı veya karbamazepin kaynaklı şiddetli kutanöz reaksiyonlar gibi genetik kökenli şiddetli reaksiyonlar, bireysel olarak daha az sıklıkta görülmekle birlikte yüksek morbidite ve mortalite taşımakta ve ilgili risk alellerinin prevalansı atalardan kalma popülasyonlar arasında belirgin şekilde farklılık göstermektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Bu alandaki kanıtlar, genel yan etki yükünün prospektif kohort tahminlerinden, prospektif HLA-B*57:01 taramasının abakavir aşırı duyarlılığını azalttığını gösteren PREDICT-1 gibi randomize tarama çalışmalarına kadar uzanmaktadır. Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), doğrulanmış gen-ilaç ilişkilerini yapılandırılmış önerilere dönüştüren hakemli kılavuzlar yayınlamakta, genetik bulguların uygulamaya nasıl geçtiğini göstermekte ancak burada bireyselleştirilmiş tavsiye kapsamının dışında kalmaktadır.
Tarihçe
Bazı ilaç reaksiyonlarının kalıtsal olduğu anlayışı, yirminci yüzyıl ortalarındaki farmakogenetikten doğmuş, ancak ilaç güvenliği ile modern birleşme 2000'li yıllardaki genom çapında ve HLA ilişkilendirme çalışmalarıyla gerçekleşmiştir. Abakavir aşırı duyarlılığı için HLA-B*57:01 ve karbamazepin kaynaklı Stevens-Johnson sendromu için HLA-B*15:02'nin tanımlanması, ardından PREDICT-1 tarama çalışması, genetik testin spesifik şiddetli reaksiyonları önleyebileceğini ortaya koymuş ve uygulama kılavuzlarını hızlandırmıştır.
Tartışmalar
- Reçete öncesi genetik tarama ne kadar yaygın uygulanmalıdır?
- Tarama, birkaç yüksek etkili gen-ilaç çifti için maliyet etkin ve önerilmekle birlikte, rutin testin birçok ilişkilendirmeye genişletilmesi, öngörücü değer, atalardan kalma alel frekansı farklılıkları ve uygulama maliyeti hakkında soruları gündeme getirmektedir.
Öne çıkan isimler
- Munir Pirmohamed
- Simon Mallal
- Elizabeth Phillips
- Richard Weinshilboum
İlgili konular
Temel eserler
- pirmohamed-2004
- mallal-2008
- wang-2011
Sıkça sorulan sorular
- Tüm ilaç yan etkileri genetik midir?
- Hayır. Birçok reaksiyon doza bağımlıdır veya yaşa, organ fonksiyonuna ve eş zamanlı ilaçlara bağlıdır. Farmakogenomik, özellikle belirli şiddetli immün aracılı ve metabolizma ile ilişkili reaksiyonlar olmak üzere anlamlı bir alt kümeyi açıklamakla birlikte, katkıda bulunan çeşitli faktörlerden sadece biridir.
- Burada farmakogenomik, farmakogenetikten nasıl farklıdır?
- Farmakogenetik geleneksel olarak ilaç yanıtı üzerindeki tek gen etkilerini ifade ederken, farmakogenomik genom çapında bir bakış açısı benimsemektedir; yan etkiler bağlamında bu terimler, kalıtsal varyasyonun ilaç toksisitesini nasıl etkilediğini tanımlamak için genellikle birbirinin yerine kullanılmaktadır.