Yan Etkilere Farmakogenomik Duyarlılık
Yan etkilere farmakogenomik duyarlılık, bir hastanın genomundaki kalıtsal varyasyonun bazı kişileri bir ilacın zararlı etkilerine diğerlerinden daha yatkın hale getirdiğini inceleyen bir alandır. İlaç metabolize edici enzimlerdeki, taşıyıcılardaki, ilaç hedeflerindeki ve immün tanıma genlerindeki varyantlar, aktif ilacın vücuda ne kadar ulaştığını veya vücudun buna nasıl tepki verdiğini değiştirebilmekte, bu durum normalde tolere edilebilir bir dozu genetik olarak yatkın bir birey için toksisite kaynağına dönüştürebilmektedir.
Tanım
Yan etkilere farmakogenomik duyarlılık, bir bireyin advers ilaç reaksiyonu yaşama olasılığını artıran kalıtsal genetik varyasyonu ifade etmektedir; bu durum genellikle ilacın farmakokinetiğini (metabolizma veya taşıma) veya farmakodinamiğini (hedef duyarlılığı veya immün tanıma) değiştirerek ortaya çıkmaktadır.
Kapsam
Bu konu, advers ilaç reaksiyonlarının genetik belirleyicilerini kapsamaktadır: sitokrom P450 ailesi ve tiyopürin S-metiltransferaz gibi metabolize edici enzimlerdeki polimorfizmler, şiddetli immün aracılı reaksiyonlarla ilişkili HLA alelleri ve bu bilgiyi rehberliğe dönüştüren çerçeveler. Bu, genetiğin ilaç riskini neden değiştirdiğine dair bir referans açıklaması olarak sunulmakta olup, test sipariş etme veya belirli bir hasta için doz seçme talimatları niteliğinde değildir.
Temel sorular
- Hangi genetik varyantlar, belirli advers ilaç reaksiyonlarının daha yüksek riski ile ilişkilidir?
- Metabolize edici enzimlerdeki polimorfizmler, ilaç maruziyetini ve toksisitesini nasıl değiştirmektedir?
- Bazı şiddetli immün aracılı reaksiyonlar neden belirli HLA alellerine bağlıdır?
- Farmakogenomik kanıtlar nasıl derecelendirilir ve reçeteleme rehberliğine nasıl dönüştürülür?
Anahtar kavramlar
- İlaç metabolize edici enzim polimorfizmi (örn. CYP2D6, CYP2C19)
- Metabolize edici fenotipler (zayıf, orta, yaygın, ultra hızlı)
- Tiyopürin S-metiltransferaz (TPMT) varyasyonu
- HLA ile ilişkili şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar
- İlaç taşıyıcı ve hedef varyantları
- Genotip-fenotip çevirisi
- Farmakogenomik ilişkiler için kanıt derecelendirmesi
Mekanizmalar
Kalıtsal varyasyon, ilaç güvenliğini iki ana yolla etkilemektedir. Farmakokinetik olarak, metabolize edici enzimlerdeki (CYP2D6, CYP2C19 ve TPMT gibi) ve taşıyıcılardaki polimorfizmler, bir ilacın ne kadar hızlı aktive edildiğini, inaktive edildiğini veya vücuttan atıldığını değiştirmektedir; zayıf metabolize edici bir genotip, standart bir dozun toksik konsantrasyonlara birikmesine neden olabilirken, ultra hızlı bir genotip aktif bir metaboliti aşırı üretebilmektedir. Farmakodinamik ve immünolojik olarak, ilaç hedeflerindeki veya immün tanıma genlerindeki varyantlar vücudun tepkisini değiştirmektedir: belirli HLA sınıf I ve sınıf II alelleri, bir ilacın veya metabolitin T hücrelerine nasıl sunulduğunu şekillendirerek şiddetli, immün aracılı kutanöz ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yatkınlık oluşturmaktadır. Bir genotipi klinik olarak anlamlı bir fenotiple ilişkilendirmek ve bu bağlantının gücünü derecelendirmek, bilginin sorumlu bir şekilde kullanılmasında merkezi bir öneme sahiptir (Wang ve ark., 2011; Phillips ve ark., 2001; Whirl-Carrillo ve ark., 2021).
Klinik önem
Farmakogenomik duyarlılık, ciddi advers ilaç reaksiyonlarının tanınabilir bir alt kümesini açıklamakta ve giderek artan reçeteleme rehberliği ile etiket beyanlarının temelini oluşturmaktadır. Bir referans konusu olarak, genetik olarak yatkın hastaların standart maruziyete neden kötü tepki verebileceğini ve destekleyici kanıtların nasıl değerlendirildiğini açıklığa kavuşturmaktadır; tanımlayıcı nitelikte olup, bireyleri test etmek veya dozlamak için bir protokol değildir (Phillips ve ark., 2001; Swen ve ark., 2011).
Epidemiyoloji
Risk taşıyan varyantların sıklığı popülasyonlar ve ilaç sınıfları arasında belirgin şekilde farklılık göstermektedir, bu nedenle farmakogenomiğin advers reaksiyon yüküne katkısı ilaca ve soy kökenine özgüdür. Sistematik bir değerlendirme, yaygın olarak ilişkili ilaçların önemli bir kısmının polimorfik enzimler tarafından metabolize edildiğini bulmuş, bu da genetiği advers reaksiyonlardaki değişkenliğin tanımlanabilir bir kaynağı olarak desteklemektedir (Phillips ve ark., 2001).
Tarihçe
Bu alan, yirminci yüzyıl ortalarındaki ilaç metabolizmasındaki kalıtsal farklılıkların (örneğin izoniazid asetilasyonu ve psödokolinesteraz eksikliği) gözlemlerinden modern farmakogenomiğe doğru gelişmiştir; modern farmakogenomikte genom çapında yöntemler ve derlenmiş bilgi tabanları belirli varyantları ilaç yanıtına bağlamaktadır. Sistematik derlemeler ve konsensüs rehber çabaları daha sonra kanıtları, genotip bilgisinin derecelendirilebilmesi ve standartlaştırılabileceği şekilde düzenlemiştir (Wang ve ark., 2011; Swen ve ark., 2011; Whirl-Carrillo ve ark., 2021).
Tartışmalar
- Bir farmakogenomik ilişki uygulamaya rehberlik etmeden önce kanıt ne kadar güçlü olmalıdır?
- İlişkiler sağlamlık açısından büyük farklılıklar göstermektedir, bu nedenle farmakogenomik kanıtın seviyesini ve kalitesini derecelendirmek için çerçeveler geliştirilmiştir; hangi varyantların eyleme geçirilebilir olduğuna karar vermek, açık bir kanıt değerlendirmesi meselesi olmaya devam etmektedir.
İlgili konular
Temel eserler
- wang-2011
- phillips-2001
- swen-2011
Sıkça sorulan sorular
- Genler bir ilacı bir kişi için tehlikeli, diğeri için tehlikesiz hale nasıl getirebilir?
- Genetik varyantlar, bir ilacın ne kadar hızlı parçalandığını veya bağışıklık sisteminin ona nasıl tepki verdiğini değiştirebilir, bu nedenle aynı doz, genetik olarak yatkın bir kişide toksik seviyelere birikebilir veya bir aşırı duyarlılık reaksiyonunu tetikleyebilir.
- Hangi tür advers reaksiyonlar genetikle en çok ilişkilidir?
- İki örüntü tekrar etmektedir: polimorfik enzimler tarafından temizlenen ilaçlardan kaynaklanan toksisite (yavaş metabolize edicilerin ilacı biriktirdiği durumlar) ve belirli HLA alelleriyle ilişkili şiddetli immün aracılı cilt veya aşırı duyarlılık reaksiyonları.