Aşırı Duyarlılık ve Alerjik İlaç Reaksiyonları
Aşırı duyarlılık ilaç reaksiyonları, ürtiker ve anafilaksiden şiddetli gecikmiş cilt reaksiyonlarına kadar değişen, bağışıklık aracılı advers reaksiyonlardır. Bunlar, Tip B (bizarre) reaksiyonlarının önemli bir alt kümesini oluşturmaktadır, bir ilacın temel farmakolojisinden öngörülememektedir ve klasik olarak Gell ve Coombs bağışıklık mekanizmalarıyla düzenlenmektedir. Bazıları artık spesifik genetik belirteçlerle ilişkilendirilmekte, bu da immünoloji ve farmakogenomiği bir araya getirmektedir.
Tanım
İlaç aşırı duyarlılık reaksiyonları, bir ilaca veya metabolitlerine karşı spesifik bir immünolojik yanıttan kaynaklanan, klinik olarak alerjiyi andıran ve hem ani IgE aracılı hem de gecikmiş T hücre aracılı mekanizmaları içeren advers ilaç reaksiyonlarıdır.
Kapsam
Bu konu, ilaç aşırı duyarlılığının immünolojik sınıflandırmasını, ani (IgE aracılı) ve gecikmiş (T hücre aracılı) reaksiyonlar arasındaki ayrımı, şiddetli kutanöz advers reaksiyonların spektrumunu ve spesifik reaksiyonlara yatkınlık oluşturan genetik ilişkileri kapsamaktadır. Bu, mekanizmaları ve tanınmayı açıklayan bir referans ve eğitim amaçlı bir giriştir; tanı veya tedaviye yönelik bir rehber değildir.
Temel sorular
- Ani ve gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları mekanizma ve zamanlama açısından nasıl farklılık göstermektedir?
- Gell ve Coombs çerçevesi bu reaksiyonları nasıl sınıflandırmaktadır?
- Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar nelerdir ve neden tehlikelidirler?
- HLA alelleri gibi genetik belirteçler, spesifik ilaç aşırı duyarlılıklarına nasıl yatkınlık oluşturmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Ani (Tip I, IgE aracılı) reaksiyonlar
- Gecikmiş (Tip IV, T hücre aracılı) reaksiyonlar
- Gell ve Coombs sınıflandırması
- Hapten ve pro-hapten kavramları
- p-i konsepti (immün reseptörlerle farmakolojik etkileşim)
- Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SJS/TEN, DRESS)
- HLA ilişkili aşırı duyarlılık
- Anafilaksi
Mekanizmalar
İlaç aşırı duyarlılık reaksiyonları, immün mekanizmaya göre sınıflandırılmaktadır. Gell ve Coombs şemasında, ani reaksiyonlar tipik olarak Tip I olup, ilaç spesifik IgE tarafından aracılık edilmekte ve mast hücre degranülasyonunu tetikleyerek dakikalar ila saatler içinde ürtiker veya anafilaksiye neden olabilmektedir; gecikmiş reaksiyonlar ise ağırlıklı olarak Tip IV olup, T hücreleri tarafından aracılık edilmekte ve makülopapüler döküntüler veya şiddetli kutanöz sendromlar üretmektedir (Pichler, 2007). İlaçlar, proteinlere bağlanan haptenler olarak veya p-i konseptinin öne sürdüğü gibi, immün reseptörlerle doğrudan ve kovalent olmayan bir şekilde etkileşime girerek bağışıklık sistemini devreye sokabilmektedir. Bu reaksiyonlar, artırılmış farmakolojiden ziyade spesifik immün tanımayı yansıttığı için, doza bağımlı, öngörülebilir kategorinin dışında kalmaktadır (Edwards & Aronson, 2000).
Klinik önem
Şüphelenilen bir aşırı duyarlılık reaksiyonunun paternini ve zamanlamasını tanımak, benign döküntüleri yaşamı tehdit eden sendromlardan ayırt etmeye yardımcı olmaktadır ve genetik tarama, maruziyetten önce yüksek risk altındaki bireyleri belirleyebilmektedir — HLA-B*57:01 taraması, abakavir aşırı duyarlılığını önemli ölçüde azaltmaktadır (Mallal ve ark., 2008). Bu giriş, mekanizmaları ve risk belirteçlerini referans bilgisi olarak tanımlamakta olup, tanı veya tedavi talimatları sağlamamaktadır.
Epidemiyoloji
Aşırı duyarlılık reaksiyonları, immün aracılı advers ilaç reaksiyonlarının önemli bir kısmını oluşturmaktadır; şiddetli kutanöz sendromlar nadir olmakla birlikte yüksek morbidite ve mortalite taşımaktadır. HLA ilişkilerinin gücü, ilaca ve etnik kökene göre değişmekte olup, bu nedenle bazı tarama önerileri popülasyona özgü olabilmektedir (Mallal ve ark., 2008).
Kanıt ve kılavuzlar
İlaç aşırı duyarlılığının sınıflandırılması, Gell ve Coombs çerçevesi üzerine inşa edilen immünolojik bilimsel çalışmalara dayanmaktadır (Pichler, 2007). Genetik tahmin, HLA-B*57:01 ve abakavir için randomize kanıtlarla desteklenmekte olup (Mallal ve ark., 2008), bu da söz konusu ilaç için farmakogenomik tarama önerilerinin temelini oluşturmaktadır.
Tarihçe
1960'larda tanıtılan Gell ve Coombs şeması, immünolojiye aşırı duyarlılığın kalıcı dört tipli sınıflandırmasını sağlamış ve bu sınıflandırma ilaç reaksiyonlarına uyarlanmıştır. Pichler daha sonra gecikmiş (Tip IV) kategoriyi efektör hücre ve sitokin profiline göre alt tiplere ayırmış ve p-i konseptini ifade etmiştir (Pichler, 2007). 2008 PREDICT-1 çalışması, prospektif HLA-B*57:01 taramasının abakavir aşırı duyarlılığını önleyebileceğini göstermiş olup, bu immünogenetik tahmin için bir dönüm noktası olmuştur (Mallal ve ark., 2008).
Tartışmalar
- İlaçlar sadece proteinlere bağlı haptenler olarak mı tanınmaktadır, yoksa immün reseptörlerle doğrudan etkileşime girebilmekte midir?
- Klasik hapten modeli, küçük ilaçların immünojenik hale gelmek için proteinlere bağlanması gerektiğini savunmaktadır, ancak p-i konsepti bazı ilaçların T hücre veya HLA reseptörleriyle doğrudan ve geri dönüşümlü olarak etkileşime girdiğini öne sürmektedir; her iki mekanizmanın da ilaca bağlı olarak işlediği görülmektedir.
Öne çıkan isimler
- Werner J. Pichler
- Philip G. H. Gell
- Robin R. A. Coombs
- Simon Mallal
- Elizabeth Phillips
İlgili konular
Temel eserler
- pichler-2007
- mallal-2008
Sıkça sorulan sorular
- Her ilaç döküntüsü alerjik bir reaksiyon mudur?
- Hayır. Birçok ilaçla ilişkili döküntü immünolojik olarak aracılık edilmemektedir ve bazı aşırı duyarlılık benzeri reaksiyonlar klasik bir alerji mekanizması olmaksızın ortaya çıkmaktadır. Gerçek ilaç aşırı duyarlılığı spesifik bir immün yanıt gerektirmektedir, bu nedenle bir reaksiyonu karakterize etmek için patern, zamanlama ve bazen testler kullanılmaktadır.
- Ani ve gecikmiş aşırı duyarlılık arasındaki fark nedir?
- Ani reaksiyonlar genellikle IgE aracılıdır (Gell ve Coombs Tip I) ve dakikalar ila birkaç saat içinde, potansiyel olarak ürtiker veya anafilaksi olarak ortaya çıkmaktadır. Gecikmiş reaksiyonlar ise esas olarak T hücre aracılıdır (Tip IV) ve saatler ila günler içinde gelişmekte olup, makülopapüler döküntüler ve şiddetli kutanöz sendromları içermektedir.