HLA İlişkili Şiddetli Advers Reaksiyonlar
Bazı şiddetli, immün aracılı advers ilaç reaksiyonları, spesifik insan lökosit antijeni (HLA) alelleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmektedir. Peptitleri ve küçük molekülleri T hücrelerine sunan molekülleri kodlayan bu aleller, taşıyıcıları ilaç aşırı duyarlılık sendromları ve şiddetli kutanöz reaksiyonlar gibi reaksiyonlara yatkın hale getirmekte olup, farmakogenomikte klinik olarak en uygulanabilir örneklerden bazılarını oluşturmaktadır.
Tanım
HLA ilişkili şiddetli advers reaksiyonlar, ilacın veya metabolitinin T hücrelerine sunulmasını sağlayan belirli HLA sınıf I veya sınıf II alellerinin taşınmasıyla riski güçlü bir şekilde belirlenen, ilaç kaynaklı immün reaksiyonlardır.
Kapsam
Bu konu, başlıca HLA-ilaç ilişkilerini ve bunları açıklayan immünolojik modeli ele almaktadır: bir HLA alelinin belirli bir ilaca karşı spesifik bir reaksiyon için nasıl yüksek bir göreceli risk sağlayabildiği incelenmektedir. Abakavir, karbamazepin ve allopurinol için dönüm noktası niteliğindeki ilişkiler, popülasyonlar arası risk alellerinin varyasyonu ve prediktif taramayı destekleyen kanıtlar ele alınmaktadır. Bu metin referans-eğitim amaçlı olup, test veya reçeteleme talimatları sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Hangi HLA alelleri, hangi ilaç reaksiyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir?
- Bir HLA molekülü, küçük moleküllü bir ilacın tanınmasına nasıl aracılık etmektedir?
- Aynı aleller neden farklı soylarda popülasyon düzeyinde farklı riskler sağlamaktadır?
- Belirli bir HLA-ilaç çifti için taramayı hangi kanıtlar desteklemektedir?
Anahtar kavramlar
- HLA sınıf I ve sınıf II kısıtlaması
- HLA-B*57:01 ve abakavir aşırı duyarlılığı
- HLA-B*15:02 ve karbamazepin kaynaklı Stevens-Johnson sendromu
- HLA-B*58:01 ve allopurinol şiddetli kutanöz reaksiyonları
- Taramanın negatif ve pozitif prediktif değeri
- Popülasyona özgü alel sıklıkları
Temel kuramlar
- HLA kısıtlı ilaç sunumunun değişmiş repertuvar / farmakolojik etkileşim modelleri
- Önerilen mekanizmalar, bir HLA alelinin ilaca özgü bir T-hücre yanıtını nasıl tetiklediğini açıklamaktadır: bir ilaç veya metabolit, HLA peptit bağlama oluğunda bağlanarak sergilenen oto-peptit repertuvarını değiştirebilir veya HLA ve T-hücre reseptörü ile kovalent olmayan bir şekilde etkileşime girebilir; abakavir-HLA-B*57:01 ilişkisi, alele özgü bağlanma için bir paradigmadır.
Mekanizmalar
HLA molekülleri, normal immün sürveyansın bir parçası olarak peptitleri T hücrelerine sunmaktadır. HLA ilişkili ilaç reaksiyonlarında, belirli bir alel, bir ilacı veya reaktif metabolitini, ya peptit bağlama oluğunda bağlanarak ve sergilenen oto-peptit repertuvarını değiştirerek ya da doğrudan HLA molekülü ve T-hücre reseptörü ile etkileşime girerek barındırabilmektedir. Bu durum, doku hasarını tetikleyen, özellikle cilt ve mukozada belirgin olan ilaca özgü sitotoksik T-hücre yanıtı oluşturmaktadır. Bu etkileşimlerin üstün özgüllüğü, tek bir alelin neden bir ilaca karşı reaksiyon için yüksek göreceli risk sağlayabildiğini, diğerleri için ise alakasız olduğunu açıklamaktadır.
Klinik önem
HLA-ilaç ilişkileri, reçete öncesi test stratejilerini bilgilendirecek kadar yüksek etki büyüklüğüne sahip az sayıdaki farmakogenomik bulgu arasında yer almakta ve genotipin ciddi ilaç toksisitesiyle nasıl ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu madde, eğitimsel değerlendirme için ilişkileri ve kanıt temellerini açıklamaktadır; test veya reçeteleme kararları, mevcut yerel kılavuzları takip eden klinisyenlere aittir ve bu konunun kapsamı dışındadır.
Epidemiyoloji
Bir HLA-ilaç ilişkisinin gücü ve klinik değeri, popülasyondaki alel sıklığına bağlıdır. HLA-B*15:02, bazı Güneydoğu ve Doğu Asya popülasyonlarında yaygınken, Avrupalılarda nadirdir; bu nedenle karbamazepinle ilişkili Stevens-Johnson sendromu riski ve taramanın değeri buna göre farklılık göstermektedir. HLA-B*57:01 taşıyıcılığı, popülasyonlar arası abakavir aşırı duyarlılığının temelini oluşturmakta ve HLA-B*58:01, allopurinol kaynaklı şiddetli kutanöz reaksiyonlarla ilişkilendirilmekte olup, bazı Asya gruplarında daha yüksek sıklıkta görülmektedir.
Kanıt ve kılavuzlar
Kanıtlar, vaka-kontrol keşif çalışmalarını ve en az bir randomize tarama çalışmasını kapsamaktadır: PREDICT-1, prospektif HLA-B*57:01 taramasının immünolojik olarak doğrulanmış abakavir aşırı duyarlılığını ortadan kaldırdığını göstermiştir. Klinik Farmakogenetik Uygulama Konsorsiyumu (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), HLA genotipi ve karbamazepin/oksikarbazepin için kılavuzlar yayınlamış olup, bu ilişkileri burada sunulan bireyselleştirilmiş tavsiyelerin dışında kalan yapılandırılmış önerilere dönüştürmektedir.
Tarihçe
Bu alan, 2002 yılında HLA-B*57:01'in abakavir aşırı duyarlılığı ile ilişkili olduğunun vaka-kontrol çalışmasıyla keşfedilmesiyle başlamış, hemen ardından 2004-2005 yıllarında HLA-B*15:02'nin karbamazepin kaynaklı Stevens-Johnson sendromu için ve HLA-B*58:01'in allopurinol reaksiyonları için bir belirteç olarak tanımlanmasıyla devam etmiştir. 2008 PREDICT-1 çalışması, taramanın şiddetli bir reaksiyonu önleyebileceğine dair randomize kanıtlar sunarak, HLA testini uygulanabilir farmakogenomik için bir model olarak kabul ettirmiştir.
Tartışmalar
- Tarama eşikleri, popülasyon alel sıklığını nasıl dikkate almalıdır?
- Risk aleli sıklıkları soylar arasında büyük ölçüde farklılık gösterdiğinden, test edilmesi gereken kişi sayısı ve taramanın maliyet etkinliği popülasyona göre değişmekte olup, öneriler yüksek negatif prediktif değeri mütevazı pozitif prediktif değere karşı dengelemelidir.
Öne çıkan isimler
- Simon Mallal
- Elizabeth Phillips
- Wen-Hung Chung
- Shuen-Iu Hung
İlgili konular
Temel eserler
- mallal-2002
- mallal-2008
- chung-2004
- hung-2005
Sıkça sorulan sorular
- Bir HLA aleli neden sadece tek bir ilaca karşı reaksiyona yatkınlık oluşturmaktadır?
- Çünkü HLA molekülü, o belirli ilacı veya metabolitini T hücrelerine sunmak için fiziksel olarak barındırmak zorundadır; yapısal uyum ilaca özgüdür, bu nedenle belirli bir alel genellikle tüm ilaçlar yerine bir veya birkaç ilaç için risk taşımaktadır.
- Risk aleli taşımak, bir reaksiyonun kesin olduğu anlamına mı gelmektedir?
- Hayır. Çoğu ilişki yüksek negatif prediktif değere sahiptir, bu nedenle alelin yokluğu riski büyük ölçüde dışlamaktadır, ancak ilaca maruz kalan taşıyıcıların yalnızca küçük bir kısmı reaksiyonu geliştirmektedir, bu nedenle pozitif prediktif değer çok daha düşüktür.