İlaç Metabolize Eden Enzimler ve Taşıyıcılar
İlaç metabolize eden enzimler ve taşıyıcılar, vücudun ilaçları nasıl işlediğini belirleyen protein sistemleridir: enzimler, ilaçları kimyasal olarak değiştirerek elimine edilmelerini sağlarken, taşıyıcılar ilaçları ve metabolitlerini hücre zarları boyunca hareket ettirmektedir. Bu proteinleri kodlayan genler bireyler arasında yüksek oranda değişkenlik gösterdiğinden, farmakogenomi için merkezi bir endişe kaynağı ve ilaç yanıtındaki farklılıkların önemli bir nedeni olarak kabul edilmektedir.
Tanım
İlaç metabolize eden enzimler ve taşıyıcılar, sırasıyla, ilaçların ve diğer ksenobiyotiklerin kimyasal dönüşümünü (biyotransformasyon) daha kolay atılabilir formlara katalize eden enzimler ve ilaçları hücrelere taşıyan ve hücrelerden dışarı çıkaran membran proteinleridir; bunlar birlikte ilaçların emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve eliminasyonunu belirlemektedir.
Kapsam
Bu alan, okuyucuyu ilaç biyotransformasyonunu gerçekleştiren enzimlere (özellikle sitokrom P450 oksidatif enzimleri ve faz II metabolizmasının konjugasyon enzimleri) ve ilaç alımını ve atılımını yöneten membran taşıyıcılarına yönlendirmektedir. Genetik varyasyonun, enzim indüksiyonunun ve enzim inhibisyonunun ilaç dispozisyonunu nasıl şekillendirdiğini çerçevelemektedir. Bu, mekanizmalara ilişkin bir referans genel bakış olup, reçete yazma kılavuzu değildir.
Alt konular
Temel sorular
- Belirli bir ilacı hangi enzimler ve taşıyıcılar işlemektedir ve genetik varyantları ilacın dispozisyonunu nasıl değiştirmektedir?
- Faz I ve Faz II reaksiyonları ile membran taşınımı, ilaç klerensini belirlemek için nasıl birleşmektedir?
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu, klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimlerini nasıl ortaya çıkarmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Biyotransformasyon (Faz I ve Faz II metabolizması)
- Sitokrom P450 enzim sistemi
- İlaç alım ve atılım taşıyıcıları
- Genetik polimorfizm ve metabolize edici fenotip
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu
- İlk geçiş metabolizması ve klerens
- Emilim, dağılım, metabolizma ve eliminasyon (ADME)
Mekanizmalar
İlaç dispozisyonu, enzimlerin ve taşıyıcıların koordineli eylemiyle şekillenmektedir. Sitokrom P450 enzimlerinin baskın olduğu Faz I reaksiyonları, oksidasyon, redüksiyon veya hidroliz yoluyla fonksiyonel grupları tanıtmaktadır veya açığa çıkarmaktadır; Faz II reaksiyonları ise ilacı veya metabolitini endojen moleküllerle konjuge ederek su çözünürlüğünü artırmakta ve atılımı teşvik etmektedir (Wilkinson, 2005). Buna paralel olarak, membran taşıyıcıları, ne kadar ilacın hücrelere ve dokulara girdiğini ve ilacın ve metabolitlerinin ne kadar hızlı dışarı pompalandığını kontrol ederek emilimi, doku maruziyetini ve eliminasyonu etkilemektedir (International Transporter Consortium, 2010). Bu proteinleri kodlayan genlerdeki kalıtsal varyasyon, miktarlarını veya aktivitelerini değiştirmekte, böylece bireyler aynı ilacı metabolize etme ve taşıma biçimleri açısından öngörülebilir farklılıklar göstermektedir (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Klinik önem
Bu enzim ve taşıyıcı sistemlerini anlamak, ilaç yanıtındaki kişiden kişiye değişkenliğin ve ilaç-ilaç etkileşimlerine yatkınlığın büyük bir kısmını açıklamakta ve farmakogenomik testler için mekanistik temel sağlamaktadır. Bu madde, söz konusu değişkenliği yorumlamak için bir referans olarak sistemlerin nasıl çalıştığını açıklamaktadır; dozaj kuralları veya kişiselleştirilmiş tedavi önerileri sunmamaktadır.
Epidemiyoloji
İlaç metabolizmasını ve taşınmasını etkileyen varyant aleller dünya genelinde yaygın olup, frekansları atalardan kalma popülasyonlar arasında belirgin farklılıklar göstermektedir; bu da ilaç yanıtının gruplar arasında değişmesinin nedenlerinden biridir. Farmakogenomik literatür, yaygın olarak kullanılan ilaçların büyük bir kısmının az sayıda yüksek polimorfik enzim ve taşıyıcı tarafından işlendiğini belgelemektedir (Evans & McLeod, 2003).
Tarihçe
Kalıtsal farklılıkların ilaç yanıtını şekillendirdiği anlayışı, yirminci yüzyıl ortalarındaki farmakogenetikten doğmuş ve bireysel enzim ve taşıyıcıları kodlayan genlerin klonlanması ve karakterize edilmesiyle hızlanmıştır. Evans ve Relling (1999) ile Evans ve McLeod (2003) tarafından yapılan dönüm noktası niteliğindeki derlemeler bu çalışma bütününü farmakogenomik olarak yeniden çerçevelerken, Wilkinson (2005) bireyler arası değişkenliğin metabolik temelini sentezlemiş ve International Transporter Consortium (2010) membran taşıyıcılarının paralel önemini pekiştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
İlgili konular
Temel eserler
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Sıkça sorulan sorular
- İlaç metabolize eden enzimler ile ilaç taşıyıcıları arasındaki fark nedir?
- Enzimler, bir ilacı kimyasal olarak değiştirerek parçalanmasını ve elimine edilmesini sağlarken, taşıyıcılar ilacı ve metabolitlerini hücre zarları boyunca hücrelere ve hücrelerden dışarı fiziksel olarak taşımaktadır; her ikisi de birlikte vücudun bir ilacı nasıl işlediğini belirlemektedir.
- Bu sistemler, ilaç yanıtındaki farklılıklar açısından neden önemlidir?
- Bu enzim ve taşıyıcıları kodlayan genler insanlar arasında yüksek oranda değişkenlik göstermektedir, bu nedenle bireyler aynı ilacı çok farklı oranlarda metabolize edebilir veya taşıyabilir; bu da etki farklılıklarına ve ilaç-ilaç etkileşimleri riskine katkıda bulunmaktadır.