Faz I Reaksiyonları
Faz I reaksiyonları, ilaç metabolizmasının ilk aşamasıdır; bu aşamada enzimler, oksidasyon, redüksiyon veya hidroliz yoluyla bir ilaç molekülü üzerinde reaktif bir fonksiyonel grup oluşturmakta veya açığa çıkarmaktadır. Sitokrom P450 enzimleri tarafından domine edilen bu reaksiyonlar, lipofilik ilaçları eliminasyon için hazırlamakta ve inaktif metabolitler, aktif metabolitler veya bazen reaktif türler üretebilmektedir.
Tanım
Faz I reaksiyonları, ilaç metabolizmasının fonksiyonalizasyon reaksiyonlarıdır; bu reaksiyonlarda oksidasyon, redüksiyon veya hidroliz yoluyla bir ilaç üzerinde polar bir fonksiyonel grup (hidroksil, amino veya karboksil grubu gibi) oluşturulur veya açığa çıkarılır; bu durum genellikle konjugasyon ve atılım için ön bir adım olarak işlev görür.
Kapsam
Bu konu, faz I (fonksiyonalizasyon) metabolizmasının kimyasını ve enzimolojisini — oksidasyon, redüksiyon ve hidroliz — bunu gerçekleştiren enzim ailelerini ve biyoaktivasyon ile reaktif metabolitlerin oluşumu dahil sonuçlarını kapsamaktadır. Mekanizmaların referans bir açıklaması olup, klinik veya dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Faz I metabolizmasını hangi kimyasal dönüşümler tanımlar ve bunları hangi enzimler gerçekleştirir?
- Faz I reaksiyonları bir ilacı nasıl aktif veya reaktif bir metabolite dönüştürebilir?
- Faz I enzimlerindeki genetik varyasyon, ilaç klerensini nasıl değiştirir?
Anahtar kavramlar
- Fonksiyonalizasyon (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz)
- Sitokrom P450 aracılı oksidasyon
- CYP dışı faz I enzimleri (flavin monooksijenazlar, esterazlar, epoksit hidrolazlar)
- Aktif ve inaktif metabolitler
- Biyoaktivasyon ve reaktif metabolitler
- Ön ilaç aktivasyonu
Mekanizmalar
Faz I metabolizmasında, enzimler ilaca polar bir fonksiyonel grup ekler veya açığa çıkarır. Başlıca sitokrom P450 enzimleri tarafından gerçekleştirilen oksidasyon, en yaygın yoldur ve hidroksilasyon, dealkilasyon ve ilgili reaksiyonları içerir; redüksiyon ve hidroliz (ikincisi esterazlar ve amidazlar tarafından) diğer substratları işler (Wilkinson, 2005). Ortaya çıkan metabolit farmakolojik olarak inaktif olabilir, aktivitesini koruyabilir veya kazanabilir (bir ön ilacın aktive edilmesi gibi) veya bazı durumlarda hücresel makromoleküllere bağlanabilen kimyasal olarak reaktif bir tür olabilir — ilaç kaynaklı toksisiteye katkıda bulunabilen biyoaktivasyon süreci (Park et al., 2005). Faz I enzimleri, özellikle CYP'ler genetik olarak değişken olduğundan, bu dönüşümlerin hızı ve dengesi bireyler arasında farklılık göstermektedir (Ingelman-Sundberg, 2004).
Klinik önem
Faz I metabolizması, bir ilacın inaktive edilip edilmediğini, aktive edilip edilmediğini veya potansiyel olarak zararlı bir metabolite dönüştürülüp dönüştürülmediğini belirler; bu da etkinlikteki ve bazı advers reaksiyonlardaki farklılıkları açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bu madde, referans amacıyla bu mekanizmaları tanımlamaktadır ve bireysel dozaj veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Tarihçe
İlaç metabolizmasının bir fonksiyonalizasyon adımı ve ardından gelen bir konjugasyon adımı (daha sonra faz I ve faz II olarak adlandırılmıştır) olarak ayrılması, yirminci yüzyılın ortalarında R. T. Williams tarafından ifade edilmiş ve alan için düzenleyici çerçeve olmaya devam etmektedir. Sitokrom P450 enzimlerinin başlıca faz I oksidazları olarak daha sonra tanımlanması ve biyoaktivasyonun toksikolojik bir mekanizma olarak tanınması, bu tabloyu daha da geliştirmiştir (Wilkinson, 2005; Park et al., 2005).
Öne çıkan isimler
- Grant Wilkinson
- Magnus Ingelman-Sundberg
- B. Kevin Park
- Munir Pirmohamed
İlgili konular
Temel eserler
- wilkinson-2005
- park-2005
Sıkça sorulan sorular
- Faz I ve faz II metabolizması arasındaki fark nedir?
- Faz I reaksiyonları oksidasyon, redüksiyon veya hidroliz yoluyla bir fonksiyonel grup ekler veya açığa çıkarırken, faz II reaksiyonları bileşiği daha suda çözünür hale getirmek için daha büyük bir endojen molekül (konjugasyon) bağlar; faz I genellikle faz II'den önce gelir ancak ikisi bağımsız olarak da meydana gelebilir.
- Bir faz I reaksiyonu bir ilacı daha tehlikeli hale getirebilir mi?
- Bazen - faz I metabolizması bir ilacı kimyasal olarak reaktif bir metabolite (biyoaktivasyon) dönüştürebilir, bu da bazı durumlarda ilaç kaynaklı karaciğer hasarı gibi doku toksisitesine katkıda bulunmaktadır.