Faz II Konjugasyon Enzimleri
Faz II konjugasyon enzimleri, bir ilaca veya onun Faz I metabolitine glukuronik asit, sülfat, glutatyon veya bir asetil grubu gibi endojen bir kimyasal grup ekleyerek, onu daha suda çözünür hale getirir ve atılımını kolaylaştırır. UDP-glukuronoziltransferazlar, sülfotransferazlar, glutatyon S-transferazlar, N-asetiltransferazlar ve tiyopürin S-metiltransferaz dahil olmak üzere bu transferaz enzimleri, ilaç metabolizmasının önemli ve genetik olarak değişken bir kolunu oluşturmaktadır.
Tanım
Faz II konjugasyon enzimleri, bir ilaca veya metabolitine endojen bir grubu (glukuronik asit, sülfat, glutatyon, bir asetil grubu veya bir metil grubu gibi) kovalent olarak bağlayan transferaz enzimleridir; bu durum genellikle suda çözünürlüğü artırır ve eliminasyonu teşvik eder.
Kapsam
Bu konu, başlıca Faz II (konjugasyon) enzim ailelerini, katalize ettikleri konjugasyon reaksiyonlarını ve genetik varyasyonlarının farmakogenomik sonuçlarını kapsamaktadır. Mekanizmaların referans bir tanımı olup, dozaj veya tedavi talimatları içermemektedir.
Temel sorular
- Hangi konjugasyon reaksiyonları ve enzim aileleri Faz II metabolizmasını oluşturmaktadır?
- Konjugasyon enzimlerindeki genetik varyasyon, ilaç eliminasyonunu ve toksisiteyi nasıl etkilemektedir?
- Konjugasyon bir ilacı ne zaman inaktive eder, ne zaman ilacın vücuttaki dağılımını başka şekillerde değiştirir?
Anahtar kavramlar
- Glukuronidasyon (UDP-glukuronoziltransferazlar, UGT'ler)
- Sülfasyon (sülfotransferazlar, SULT'ler)
- Glutatyon konjugasyonu (glutatyon S-transferazlar, GST'ler)
- Asetilasyon (N-asetiltransferazlar, NAT1/NAT2)
- Metilasyon (örn. tiyopürin S-metiltransferaz, TPMT)
- Endojen bir grubun kofaktöre bağımlı transferi
- Genetik polimorfizm ve enzim eksikliği
Mekanizmalar
Faz II enzimleri, bir kofaktörden endojen bir grubun ilacın veya Faz I metabolitinin fonksiyonel bir grubuna transferini katalize eder. En belirgin yol olan glukuronidasyon, UDP-glukuronoziltransferazlar tarafından UDP-glukuronik asit kullanılarak gerçekleştirilmektedir; diğer yollar arasında sülfasyon, glutatyon konjugasyonu, asetilasyon ve metilasyon bulunmaktadır (Tukey & Strassburg, 2000). Eklenen grup genellikle suda çözünürlüğü artırır ve farmakolojik aktiviteyi ortadan kaldırarak safra veya böbrek yoluyla atılımı kolaylaştırır (Wilkinson, 2005). Bu enzimlerin birçoğu belirgin şekilde polimorfik olduğundan, kalıtsal eksiklik veya azalmış aktivite eliminasyonu yavaşlatabilir ve maruziyeti artırabilir; klasik bir farmakogenomik örnek olarak, tiyopürin S-metiltransferaz aktivitesindeki azalmanın tiyopürin işlenmesini etkilemesi gösterilebilir (Evans & McLeod, 2003).
Klinik önem
Faz II konjugasyonundaki varyasyon, ilaç maruziyetindeki bireyler arası farklılığın bir kısmını ve bazı ilaçlar için konjugasyon enziminin eksik olduğu durumlarda birikim riskini açıklamaktadır. Bu madde, söz konusu mekanizmaları referans materyal olarak tanımlamakta olup, bireysel dozaj veya tedavi kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Faz II enzimlerindeki genetik eksiklikler popülasyonlar arasında sıklık açısından farklılık göstermektedir; örneğin, yavaş ve hızlı asetilleyicilerin (NAT2 varyasyonunu yansıtan) ve düşük aktiviteli tiyopürin S-metiltransferaz taşıyıcılarının oranları kökene göre değişmekte, bu da ilaç işlenmesindeki popülasyon farklılıklarına katkıda bulunmaktadır (Evans & McLeod, 2003).
Tarihçe
Konjugasyon, R. T. Williams'ın ilaç metabolizmasının iki fazından ikincisi olarak kabul edilmiş ve bireysel transferaz aileleri yirminci yüzyılın sonlarında aşamalı olarak klonlanmış ve karakterize edilmiştir. Farmakogenetik keşifler – özellikle asetilasyon polimorfizmi ve tiyopürin S-metiltransferaz eksikliği – Faz II enzimlerini klinik olarak anlamlı kalıtsal varyasyonun bir kaynağı olarak belirlemiş, UDP-glukuronoziltransferazlar ise Tukey ve Strassburg (2000) tarafından ayrıntılı olarak incelenmiştir.
Öne çıkan isimler
- Robert Tukey
- Christian Strassburg
- Grant Wilkinson
- William Evans
- Howard McLeod
İlgili konular
Temel eserler
- tukey-strassburg-2000
- evans-mcleod-2003
Sıkça sorulan sorular
- Konjugasyon bir ilaca ne yapar?
- İlaca veya metabolitine endojen bir kimyasal grup bağlar, bu da genellikle molekülü daha suda çözünür ve farmakolojik olarak inaktif hale getirerek vücudun onu daha kolay atmasını sağlar.
- Faz II enzim eksikliği neden önemlidir?
- Genetik varyasyon nedeniyle bir konjugasyon enziminin aktivitesi azalmış veya yoksa, o enzime bağımlı bir ilaç daha yavaş elimine olabilir ve birikebilir; bu durum, etkilenen ilaçlar için doza bağlı etkilerin riskini artırabilir.