Sitokrom P450 Süperailesi
Sitokrom P450 (CYP) süperailesi, insan vücudundaki ilaçların oksidatif metabolizmasının çoğunu gerçekleştiren, hem içeren enzimlerden oluşan geniş bir ailedir. Özellikle CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP2C19 olmak üzere, bu ailenin bazı üyeleri, klinik olarak kullanılan ilaçların büyük bir kısmının metabolize edilmesinden sorumludur ve genlerindeki kalıtsal varyasyon, ilaç yanıtındaki farklılıkların önde gelen bir nedenini oluşturmaktadır.
Tanım
Sitokrom P450 süperailesi, geniş bir yelpazedeki endojen ve eksojen bileşiklerin oksidasyonunu katalize eden ve farmakolojide ilaçların başlıca faz I oksidatif metabolizmasına aracılık eden hem-tiyolat monooksijenaz enzimlerinden oluşmaktadır.
Kapsam
Bu konu, sitokrom P450 enzimlerinin ilaç oksidasyonundaki yapısını ve katalitik rolünü, başlıca ilaç metabolize eden CYP ailelerini ve substratlarını, ayrıca metabolize edici fenotipleri (zayıf, orta, normal ve ultra hızlı) tanımlayan genetik polimorfizmleri kapsamaktadır. Süperailesini bir farmakogenomik referans konusu olarak ele almakta olup, reçeteleme talimatları vermemektedir.
Temel sorular
- Belirli bir ilacı hangi sitokrom P450 enzimleri metabolize etmektedir?
- CYP genlerindeki genetik varyantlar enzim aktivitesini ve metabolize edici fenotipi nasıl değiştirmektedir?
- CYP enzimleri, indüksiyon ve inhibisyon yoluyla ilaç-ilaç etkileşimlerine nasıl katkıda bulunmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Hem-tiyolat monooksijenaz katalizi
- Başlıca ilaç metabolize eden izoformlar (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
- Yıldız (*) alel nomenklatürü
- Metabolize edici fenotipleri: zayıf, orta, normal, ultra hızlı
- Substrat, inhibitör ve indükleyici ilişkileri
- Genotip-fenotip çevirisi
Mekanizmalar
Sitokrom P450 enzimleri, bir hem demir merkezi ve moleküler oksijen kullanmakta, P450 redüktaz aracılığıyla NADPH tarafından sağlanan elektronlarla bir substrata bir oksijen atomu eklemektedir – bu genellikle hidroksilasyon veya ilgili bir oksidasyondur. Bu durum, lipofilik ilaçları daha polar metabolitlere dönüştürmekte ve bu metabolitler daha sonra konjuge edilebilir veya atılabilir (Wilkinson, 2005). Bu enzimleri kodlayan genler oldukça polimorfiktir: varyant aleller (yıldız nomenklatürü ile adlandırılır), enzim aktivitesini ortadan kaldırabilir, azaltabilir, artırabilir veya kopyalayabilir, bu da zayıf, orta, normal ve ultra hızlı metabolize ediciler spektrumunu oluşturmaktadır. CYP2D6, kopya sayısı ve dizi varyantlarının bu tüm aralığı kapsadığı iyi çalışılmış bir örnektir (Ingelman-Sundberg, 2004). Az sayıda CYP enziminin ilaçların büyük bir kısmını işleme alması nedeniyle, aynı izoform genellikle birden fazla ilaç için ortak bir yol olabilmekte, bu da birçok metabolik ilaç-ilaç etkileşiminin temelini oluşturmaktadır (Evans & McLeod, 2003).
Klinik önem
CYP genotipi, aynı ilacı alan hastaların neden çok farklı maruziyetler ve etkiler yaşayabildiğini açıklamaya yardımcı olmaktadır ve CYP tabanlı farmakogenomik testler, çeşitli ilaç sınıfları için yayınlanmış genotip rehberli çerçevelere dahil edilmektedir (Hicks ve ark., 2017). Bu madde, referans amacıyla altta yatan mekanizmayı açıklamaktadır; spesifik dozaj, klinisyenler tarafından güncel kılavuzlar kullanılarak belirlenmekte olup, bu konunun kapsamı dışındadır.
Epidemiyoloji
CYP varyant alelleri yaygındır ve frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık göstermektedir; örneğin, zayıf ve ultra hızlı CYP2D6 metabolize edicilerinin oranı kökene göre değişmekte, bu da ilaç yanıtındaki popülasyon farklılıklarına katkıda bulunmaktadır (Ingelman-Sundberg, 2004).
Tarihçe
Sitokrom P450, 1960'ların başında gözlemlenen, karbon monoksit bağlı indirgenmiş formunun karakteristik 450 nanometre absorpsiyon zirvesi nedeniyle adlandırılmıştır. Sonraki on yıllarda, insan CYP genlerinin klonlanması ve fonksiyonel karakterizasyonu ile CYP2D6 gibi polimorfizmlerin ilaç oksidasyonundaki kalıtsal farklılıkları açıkladığı keşfedilmiştir; bu çalışmalar Wilkinson (2005), Ingelman-Sundberg (2004) ve Evans ve McLeod'un (2003) farmakogenomik derlemelerinde sentezlenmiştir.
Öne çıkan isimler
- Magnus Ingelman-Sundberg
- Grant Wilkinson
- William Evans
- Howard McLeod
İlgili konular
Temel eserler
- ingelman-sundberg-2004
- wilkinson-2005
- evans-mcleod-2003
Sıkça sorulan sorular
- Neden az sayıda sitokrom P450 enzimi ilaç metabolizması için bu kadar önemlidir?
- Az sayıda CYP izoformu – özellikle CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP2C19 – yaygın olarak kullanılan ilaçların büyük bir kısmını oksitlemektedir; bu nedenle bu enzimleri etkileyen varyasyon veya etkileşimler birçok ilacı aynı anda etkileyebilmektedir.
- Metabolize edici fenotip nedir?
- Bu, bir kişinin taşıdığı varyant alel kombinasyonuna dayanarak ne kadar fonksiyonel CYP enzim aktivitesine sahip olduğunu özetleyen bir sınıflandırmadır (zayıf, orta, normal veya ultra hızlı metabolize edici).