Metabolizma ve Biyotransformasyon
Metabolizma veya biyotransformasyon, farmakokinetiğin metabolik (M) bileşenidir: bir ilacın enzimatik olarak, genellikle elimine edilebilen daha suda çözünür metabolitlere dönüştürülmesidir. Farmakokinetik içinde bir alan olarak, vücudun bir ilacı ne kadar hızlı temizlediğini belirleyen reaksiyon ailelerini, enzim sistemlerini ve değişkenlik kaynaklarını düzenlemektedir.
Tanım
Biyotransformasyon, vücut içinde bir ilacın enzim katalizli kimyasal modifikasyonudur; geleneksel olarak fonksiyonel grupları tanıtan veya açığa çıkaran Faz I reaksiyonlarına (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz) ve endojen bir molekülü bağlayan Faz II reaksiyonlarına (konjugasyon) ayrılmaktadır. Bu reaksiyonlar birlikte genellikle atılım için daha polar metabolitler üretmektedir.
Kapsam
Bu alan, ilaç biyotransformasyonunun klerens ve maruziyetin bir belirleyicisi olarak yönlendirici bir genel bakışını sunmakta ve Faz I ve Faz II reaksiyonları, sitokrom P450 enzim sistemi ve metabolize edici enzimlerdeki genetik varyasyon gibi bileşen konularına işaret etmektedir. Eğitim amaçlı olup, kişiselleştirilmiş dozaj tavsiyesi içermemektedir.
Alt konular
Temel sorular
- Biyotransformasyon, lipofilik ilaçları atılabilir metabolitlere nasıl dönüştürür?
- Faz I ve Faz II reaksiyonları birbirleriyle nasıl ilişkilidir?
- Metabolik kapasite, bireyler arasındaki ilaç maruziyetindeki değişkenliğin temel bir kaynağı nedenidir?
- Enzim indüksiyonu, inhibisyonu ve genetik varyasyon, metabolik klerensi nasıl değiştirir?
Anahtar kavramlar
- Faz I reaksiyonları (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz)
- Faz II reaksiyonları (konjugasyon)
- Sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi
- Metabolik klerens ve ilk geçiş etkisi
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu
- Aktif ve reaktif metabolitler; ön ilaç (prodrug) aktivasyonu
- Metabolize edici enzimlerin genetik polimorfizmi
Mekanizmalar
İlaç metabolizmasının çoğu, iki geniş adımda etki eden hepatik enzimler tarafından katalize edilmektedir. Sitokrom P450 süperailesi tarafından domine edilen Faz I reaksiyonları, polar fonksiyonel grupları tanıtır veya açığa çıkarır; Faz II reaksiyonları ise ilacı veya Faz I ürününü glukuronik asit veya sülfat gibi endojen bir gruba konjuge ederek, genellikle atılım için suda çözünürlüğü artırmaktadır (Guengerich, 2007). Bu enzimlerin kapasitesi ve aktivitesi, bir ilacın metabolik klerensini belirlemekte ve indüksiyon, inhibisyon ve enzim aktivitesindeki kalıtsal farklılıklar aracılığıyla ilaç yanıtındaki bireyler arası değişkenliğin çoğunu açıklamaktadır (Wilkinson, 2005). Metabolizma her zaman inaktive edici değildir: bazı metabolitler farmakolojik olarak aktiftir ve ön ilaçlar (prodruglar) aktif türlere dönüşümleri için metabolizmaya bağlıdır.
Klinik önem
Metabolik kapasitedeki farklılıklar, enzim indüksiyonu ve inhibisyonu ile metabolize edici enzimlerdeki genetik varyasyon, bireyler arasındaki ilaç maruziyetindeki değişkenliğin çoğunu açıklamakta ve birçok ilaç-ilaç etkileşiminin temelini oluşturmaktadır. Bu madde, değişkenliği anlamak için bu mekanizmaları bir arka plan olarak tanımlamakta; herhangi bir hasta için dozaj veya etkileşim yönetimi talimatları sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Biyotransformasyonun kimyası ve kimyasal toksisitedeki rolü kapsamlı derlemelerde belgelenmiştir (Guengerich, 2007); metabolizma ile hastalar arası ilaç yanıtındaki değişkenlik arasındaki bağlantı ise başlıca klinik derlemelerde (Wilkinson, 2005) ve standart metinlerde (Rowland & Tozer, 2011) özetlenmektedir. Ayrıntılı enzim düzeyindeki ve kılavuz materyali, bileşen konularda ele alınmaktadır.
Tarihçe
Sitokrom P450 sistemi, yirminci yüzyılın ikinci yarısında oksidatif ilaç metabolizmasının motoru olarak tanımlanmış ve biyotransformasyonun iki fazlı şeması, vücudun yabancı bileşikleri nasıl bertaraf ettiğini anlamak için düzenleyici bir çerçeve haline gelmiştir. Metabolik kapasitenin ilaç yanıtındaki değişkenliğin temel bir itici gücü olduğunun kabul edilmesi (Wilkinson, 2005), metabolizmayı klinik farmakokinetiğin merkezine yerleştirmeye yardımcı olmuştur.
Öne çıkan isimler
- F. Peter Guengerich
- Grant R. Wilkinson
İlgili konular
Temel eserler
- wilkinson-2005
- guengerich-2007
Sıkça sorulan sorular
- Biyotransformasyon vücut için neyi başarır?
- İlaçları kimyasal olarak modifiye eder, genellikle lipofilik bileşikleri böbreklerin ve safranın elimine edebileceği daha suda çözünür metabolitlere dönüştürerek, ilaç etkisini sonlandırmaya ve yabancı bileşikleri temizlemeye yardımcı olur.
- Metabolizma, ilaç yanıtındaki değişkenliğin önemli bir kaynağı nedenidir?
- Metabolik enzimler genetik varyasyon nedeniyle bireyler arasında aktivite açısından farklılık gösterir ve aktiviteleri diğer ilaçlar tarafından artırılabilir veya azaltılabilir; bu nedenle aynı doz, kişinin metabolik kapasitesine bağlı olarak çok farklı maruziyetler üretebilir.