Enzim İndüksiyonu ve İnhibisyonu
Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu, bir maddenin başka bir ilacın metabolize edilme hızını değiştirebildiği iki temel mekanizmadır. İndüksiyon, metabolize edici bir enzimin miktarını veya aktivitesini artırarak klerensi hızlandırmakta ve genellikle ilaç seviyelerini düşürmektedir; inhibisyon ise enzim aktivitesini bloke ederek klerensi yavaşlatmakta ve ilaç seviyelerini yükseltmektedir. Birlikte, klinik olarak önemli metabolik ilaç-ilaç etkileşimlerinin büyük bir kısmını oluşturmaktadırlar.
Tanım
Enzim indüksiyonu, bir ilaç veya başka bir ajan tarafından ilaç metabolize edici bir enzimin ekspresyonunda veya aktivitesinde meydana gelen bir artışken, enzim inhibisyonu bu enzimin aktivitesinde bir azalmadır; her ikisi de birlikte uygulanan ilaçların metabolik klerensini değiştirmekte ve birçok metabolik ilaç-ilaç etkileşiminin temelini oluşturmaktadır.
Kapsam
Bu konu, enzim indüksiyonu (büyük ölçüde nükleer reseptör aracılı gen transkripsiyonu yoluyla) ve enzim inhibisyonu (kompetitif, mekanizma bazlı ve diğer) mekanizmalarını, zaman seyirlerini ve ilaç-ilaç etkileşimlerini nasıl ortaya çıkardıklarını kapsamaktadır. Bu, mekanizmaların referans niteliğinde bir açıklaması olup, reçeteleme veya doz ayarlaması talimatları sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Bir metabolize edici enzimin indüklenmesine veya inhibe edilmesine hangi moleküler mekanizmalar neden olmaktadır?
- İndüksiyon ve inhibisyonun zaman seyirleri nasıl farklılık göstermektedir?
- Bu süreçler klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileşimlerine nasıl yol açmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Enzim indüksiyonu (artmış enzim sentezi veya aktivitesi)
- Enzim inhibisyonu (kompetitif ve mekanizma bazlı)
- Nükleer reseptör regülasyonu (pregnane X reseptörü, konstitütif androstan reseptörü)
- Fail ve kurban ilaçlar
- İndüksiyon ve inhibisyonun farklı zaman seyirleri
- Metabolik ilaç-ilaç etkileşimleri
Mekanizmalar
İndüksiyon genellikle ligandla aktive olan nükleer reseptörler aracılığıyla işlemektedir: indükleyici bir ilaç, pregnane X reseptörü gibi bir reseptöre bağlanmakta, bu da CYP3A enzimleri de dahil olmak üzere hedef genlerin transkripsiyonunu artırmakta ve yeni protein biriktikçe enzim seviyelerini günler içinde yükseltmektedir (Goodwin et al., 2002). İnhibisyon daha doğrudan ve genellikle daha hızlı etki etmektedir: bir ilaç, enzimin aktif bölgesi için başka bir ilaçla geri dönüşümlü olarak rekabet edebilmekte veya mekanizma bazlı (geri dönüşümsüz) inhibisyonda inaktive edici bir kompleks oluşturarak, etkilenen ilaç uzaklaştırılana veya yeni enzim üretilene kadar metabolik aktiviteyi azaltabilmektedir (Wienkers & Heath, 2005). Metabolik klerens kararlı durum ilaç konsantrasyonlarını belirlediği için, metabolizmayı hızlandıran bir indükleyici, birlikte uygulanan bir "kurban" ilacın seviyesini düşürme eğilimindeyken, bir inhibitör bunu yükseltme eğilimindedir (Wilkinson, 2005).
Klinik önem
İndüksiyon ve inhibisyon, klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimlerinin büyük bir kısmını açıklamaktadır ve ilaçlar birleştirildiğinde rutin bir değerlendirme konusudur. Bu madde, mekanizmaları referans materyal olarak tanımlamaktadır; belirli ilaç kombinasyonları ve doz değişiklikleri hakkındaki kararlar, güncel etkileşim kaynaklarını kullanan klinisyenler tarafından verilmekte olup, bu kapsamın dışındadır.
Tarihçe
Fenobarbital gibi ajanlar tarafından enzim indüksiyonu yirminci yüzyılın ortalarında gözlemlenmiş, ancak moleküler temeli, 1990'ların sonlarında CYP gen transkripsiyonunu düzenleyen ksenobiyotik algılayıcı nükleer reseptörlerin – pregnane X reseptörü ve konstitütif androstan reseptörü – keşfiyle netleşmiştir (Goodwin et al., 2002). İn vitro enzim verilerinden metabolik etkileşimlerin sistematik tahmini ve yönetimi, modern ilaç keşfiyle birlikte gelişmiştir (Wienkers & Heath, 2005).
Öne çıkan isimler
- Steven Kliewer
- Bryan Goodwin
- Larry Wienkers
- Grant Wilkinson
İlgili konular
Temel eserler
- goodwin-2002
- wienkers-heath-2005
Sıkça sorulan sorular
- Enzim indüksiyonu neden inhibisyondan daha uzun sürede gelişmektedir?
- İndüksiyon genellikle hücrenin artan gen transkripsiyonu yoluyla daha fazla enzim proteini üretmesini gerektirmekte ve bu durum günler içinde birikmektedir; oysa inhibisyon, inhibitör ilaç enzime ulaşır ulaşmaz meydana gelebilmektedir.
- Fail ve kurban ilaçlar nelerdir?
- Metabolik bir etkileşimde, fail, enzimi indükleyen veya inhibe eden ilaçtır ve kurban ise metabolizması – ve dolayısıyla kan seviyesi – sonuç olarak değişen birlikte uygulanan ilaçtır.