İlaç Metabolizması ve Biyotransformasyon
İlaç metabolizması veya biyotransformasyon, bir ilacın enzimatik olarak başka kimyasal türlere — genellikle daha kolay atılabilen, daha suda çözünür metabolitlere — dönüşümüdür. Vücudun birçok ilacın etkisini sonlandırmadaki başlıca aracıdır ve aynı zamanda farmakokinetik değişkenliğin ve birçok ilaç-ilaç etkileşiminin de önemli bir kaynağını oluşturmaktadır.
Tanım
İlaç metabolizması (biyotransformasyon), bir ilacın enzim katalizli kimyasal modifikasyonudur ve tipik olarak onu daha polar metabolitlere dönüştürmektedir; faz I reaksiyonları fonksiyonel grupları (başlıca oksidasyon yoluyla) tanıtır veya açığa çıkarır ve faz II reaksiyonları ilacı veya onun faz I ürününü endojen bir molekülle konjuge etmektedir.
Kapsam
Bu madde, biyotransformasyonun faz I ve faz II reaksiyonlarını, sitokrom P450 enzim sistemini, aktif ve reaktif metabolitlerin oluşumunu, ksenobiyotik reseptörler (xenobiotic receptors) tarafından metabolize edici enzimlerin düzenlenmesini ve metabolik ilaç etkileşimlerinin temelini kapsamaktadır. Kavramsal bir referans niteliğinde olup, dozaj rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Hangi enzimler biyotransformasyonu gerçekleştirir ve faz I ile faz II reaksiyonları nasıl farklılık gösterir?
- Metabolizma, ilaçları daha kolay atılabilen ve bazen daha fazla veya daha az aktif olan türlere nasıl dönüştürür?
- Sitokrom P450 enzimleri birçok ilaç-ilaç etkileşiminin temelini nasıl oluşturur?
- İlaç metabolize edici enzimlerin ekspresyonunu ne düzenler?
Anahtar kavramlar
- Faz I (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz)
- Faz II (konjugasyon: glukuronidasyon, sülfasyon, asetilasyon)
- Sitokrom P450 (CYP) enzim aileleri
- Aktif ve reaktif metabolitler
- Ön ilaç (prodrug) aktivasyonu
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu
- İlk geçiş (presistemik) metabolizması
- Metabolizmada farmakogenetik varyasyon
Temel kuramlar
- Biyotransformasyonun Faz I / Faz II çerçevesi
- Metabolizmayı, reaktif grupları tanıtan veya açığa çıkaran fonksiyonelleşme reaksiyonları (faz I, ağırlıklı olarak sitokrom P450 aracılı oksidasyon) ve yüksek oranda suda çözünür, kolayca atılabilen ürünler elde etmek için polar endojen kısımları bağlayan konjugasyon reaksiyonları (faz II) olarak düzenlemektedir.
- Metabolize Edici Enzimlerin Ksenobiyotik Reseptör Tarafından Düzenlenmesi
- Ligandla aktive olan nükleer reseptörler (PXR ve CAR gibi), ilaçları ve diğer ksenobiyotikleri algılar ve onları uzaklaştıran enzimleri ve taşıyıcıları indükler, böylece enzim indüksiyonu ve adaptif metabolik yanıtlar için moleküler bir temel sağlamaktadır.
Mekanizmalar
Biyotransformasyon genellikle iki koordineli fazda ilerlemektedir. Faz I reaksiyonları — en önemlisi sitokrom P450 (CYP) süperailesi tarafından katalizlenen oksidasyonlar — polar fonksiyonel grupları tanıtır veya açığa çıkarır; faz II reaksiyonları ise ilacı veya onun faz I metabolitini glukuronik asit, sülfat, glutatyon veya diğer endojen moleküllerle konjuge ederek atılıma uygun, yüksek oranda suda çözünür ürünler oluşturmaktadır. Metabolizma genellikle bir ilacı inaktive etmektedir, ancak aynı zamanda aktif metabolitler üretebilir veya bir ön ilacı (prodrug) aktive edebilir ve nadiren toksisiteye karışan kimyasal olarak reaktif metabolitler ortaya çıkarabilir. Bireysel CYP enzimlerinin birçok substratı işlemesi nedeniyle, bir ilaç diğerinin metabolizmasını inhibe edebilir veya indükleyebilir, bu da ilaç-ilaç etkileşimlerine yol açmaktadır; PXR ve CAR gibi ksenobiyotik algılayıcı nükleer reseptörler (xenobiotic-sensing nuclear receptors), ilgili enzimleri yukarı regüle ederek indüksiyona aracılık etmektedir.
Klinik önem
Metabolizma, bir ilacın ne kadar süre ve ne kadar güçlü etki ettiğinin önemli bir belirleyicisidir ve ilaç-ilaç etkileşimleri ile bireyler arası değişkenliğin önde gelen bir kaynağıdır; bu da ilaç maruziyetinin yorumlanmasında merkezi bir rol oynamaktadır. Bu madde, mekanistik bir referans olup, kişiselleştirilmiş tedavi veya dozaj tavsiyesi sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
Sitokrom P450 çerçevesi ve prob substratları ile inhibitörlerinin kullanımı, ilaç geliştirme sürecinde metabolik ilaç-ilaç etkileşimlerinin değerlendirilmesine yönelik düzenleyici rehberliğin temelini oluşturmaktadır ve faz I / faz II şeması farmakoloji ve klinik farmakokinetik metinlerinde kodlanmıştır.
Tarihçe
Biyotransformasyonun sistematik incelenmesi, yirminci yüzyıl boyunca oksidatif, redüktif ve konjugatif reaksiyonların kataloglanması ve faz I ile faz II şemasına göre düzenlenmesiyle gelişmiştir. Sitokrom P450'nin çok yönlü bir oksitleyici enzim sistemi olarak keşfi ve karakterizasyonu, hem ilaç oksidasyonunun genişliğini hem de birçok etkileşimin temelini açıklayarak alanı dönüştürmüştür. Daha sonra ksenobiyotik algılayıcı nükleer reseptörlerin (xenobiotic-sensing nuclear receptors) tanımlanması, ilaçlara maruziyetin onları metabolize eden enzimleri nasıl indüklediğini açıklığa kavuşturmuştur.
Öne çıkan isimler
- F. Peter Guengerich
- Bert N. La Du
- Allan H. Conney
- Shiew-Mei Huang
İlgili konular
Temel eserler
- guengerich-2007
- mackowiak-2018
Sıkça sorulan sorular
- Faz I ve faz II metabolizması arasındaki fark nedir?
- Faz I reaksiyonları (başlıca sitokrom P450 oksidasyonları) reaktif fonksiyonel grupları tanıtır veya açığa çıkarır; faz II reaksiyonları ise ilacı veya onun faz I ürününü polar bir endojen molekülle konjuge ederek suda çözünür ve kolayca atılabilir hale getirmektedir.
- Metabolizma bir ilacı her zaman inaktive eder mi?
- Hayır. Metabolizma genellikle bir ilacı inaktive etmektedir, ancak aynı zamanda farmakolojik olarak aktif metabolitler üretebilir, inaktif bir ön ilacı (prodrug) aktive edebilir veya nadiren toksisite ile ilişkili reaktif metabolitler oluşturabilir.