Hepatik İlaç Metabolizması ve Sitokrom P450
Karaciğer, ilaçların ve diğer yabancı bileşiklerin eliminasyon için kimyasal olarak dönüştürüldüğü başlıca yerdir. Bu biyotransformasyon, geleneksel olarak Faz I reaksiyonlarına — sitokrom P450 (CYP) süperailesi tarafından domine edilmektedir — ve Faz II konjugasyon reaksiyonlarına ayrılmaktadır. CYP aktivitesindeki genetik, indüklenmiş veya inhibe edilmiş farklılıklar, bireylerin aynı ilaca verdikleri yanıtta görülen değişkenliğin önemli bir kaynağını oluşturmaktadır.
Tanım
Hepatik ilaç metabolizması, karaciğer tarafından ilaçların ve ksenobiyotiklerin enzimatik biyotransformasyonudur; bu süreç, ağırlıklı olarak sitokrom P450 katalizli Faz I reaksiyonları ve ardından gelen Faz II konjugasyonu aracılığıyla lipofilik bileşikleri atılım için daha suda çözünür formlara dönüştürmektedir.
Kapsam
Bu madde, biyotransformasyonun iki fazlı şemasını, sitokrom P450 enzimlerinin rolünü (özellikle CYP3A4 ve diğer başlıca izoformlar), ilk geçiş metabolizmasını ve bireyler arası değişkenliğin kaynaklarını — farmakogenetik polimorfizm, enzim indüksiyonu ve inhibisyonu ile ilaç-ilaç etkileşimleri — kapsamaktadır. Bu, ilaç metabolize eden fizyolojinin bir referans açıklaması olup, dozaj veya reçeteleme rehberliği sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Faz I biyotransformasyonunu Faz II'den ayıran nedir?
- Hangi sitokrom P450 izoformları ilaç metabolizmasının çoğunu gerçekleştirmektedir?
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu ilaç-ilaç etkileşimlerini nasıl ortaya çıkarmaktadır?
- CYP enzimlerindeki genetik polimorfizmler neden değişken ilaç yanıtına neden olmaktadır?
Anahtar kavramlar
- Faz I (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz)
- Faz II (konjugasyon: glukuronidasyon, sülfasyon, asetilasyon)
- Sitokrom P450 süperailesi
- CYP3A4 ve diğer başlıca izoformlar
- İlk geçiş (presistemik) metabolizma
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu
- Farmakogenetik polimorfizm
- İlaç-ilaç etkileşimleri
Mekanizmalar
Lipofilik ilaçlar, öncelikle Faz I reaksiyonları — başlıca hepatik endoplazmik retikulumun membrana bağlı sitokrom P450 enzimleri tarafından katalizlenen oksidasyon — ile daha reaktif hale getirilmekte ve ardından Faz II'de safra veya böbrek yoluyla atılım için yüksek oranda suda çözünür gruplara konjuge edilmektedir (Wilkinson, 2005). Az sayıda CYP izoformu, klinik olarak kullanılan ilaçların en büyük kısmını metabolize eden CYP3A4 ile birlikte, oksidatif metabolizmanın çoğunu oluşturmaktadır (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Oral yolla emilen ilaçlar sistemik dolaşıma ulaşmadan önce bağırsak duvarını ve karaciğeri geçtiği için, ilk geçiş metabolizması, oral bir dozun sistemik olarak biyoyararlanımını önemli ölçüde azaltabilmektedir. CYP aktivitesi, kalıtsal polimorfizmler aracılığıyla kişiler arasında farklılık göstermekte ve spesifik enzimleri indükleyen veya inhibe eden diğer ilaçlar ve gıdalar tarafından modüle edilmektedir; bu durum, birçok ilaç-ilaç etkileşiminin ve yanıttaki farmakogenetik farklılıkların mekanistik temelini oluşturmaktadır (Evans & Relling, 1999).
Klinik önem
Hepatik ilaç metabolizmasındaki varyasyon, standart ilaç maruziyetlerinin bireyler arasında neden farklılık gösterdiğini ve bazı ilaç kombinasyonlarının neden etkileşime girdiğini açıklamaya yardımcı olmaktadır. Bir ilacı hangi enzimlerin metabolize ettiğini anlamak, farmakogenomik ve etkileşim tahmininin temelini oluşturmaktadır. Bu madde, altta yatan fizyolojiyi tanımlamakta olup, dozaj önerileri veya bireyselleştirilmiş reçeteleme tavsiyesi kaynağı değildir.
Kanıt ve kılavuzlar
Hepatik ilaç metabolizmasının biyokimyası ve klinik çıkarımları, standart farmakoloji derlemelerinde tanımlanmaktadır (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999); CYP nomenklatürü Nelson ve arkadaşları (2004) tarafından standardize edilmiş ve farmakogenomik çerçeve Evans ve Relling (1999) tarafından ifade edilmiştir.
Tarihçe
Sitokrom P450 pigmenti 1950'lerin sonları ve 1960'larda tanımlanmış ve Nelson ve arkadaşları (2004) tarafından standardize edilmiş bir nomenklatür ile giderek büyük bir gen süperailesine ayrıştırılmıştır. Bu enzimlerdeki polimorfizmlerin değişken ilaç yanıtının temelini oluşturduğu farkındalığı, farmakogenetik ve daha sonra farmakogenomik alanının ortaya çıkmasına yol açmıştır (Evans & Relling, 1999).
İlgili konular
Temel eserler
- wilkinson-2005
- guengerich-1999
- evans-1999
Sıkça sorulan sorular
- Faz I ve Faz II metabolizması arasındaki fark nedir?
- Faz I reaksiyonları (başlıca sitokrom P450 katalizli oksidasyon), reaktif bir kimyasal grup eklemekte veya açığa çıkarmakta iken, Faz II reaksiyonları, bileşiğin atılabilmesi için suda çözünür bir molekülü (glukuronik asit veya sülfat gibi) bağlamaktadır.
- Aynı ilaç insanları neden farklı etkilemektedir?
- İlaç metabolize eden enzimlerdeki kalıtsal farklılıklar ile bu enzimlerin diğer ilaçlar ve gıdalar tarafından indüksiyonu veya inhibisyonu, bir ilacın vücuttan atılma hızını değiştirmekte, aynı dozdan farklı kan seviyeleri ortaya çıkarmaktadır.