Metabolizma ve Biyotransformasyon
İlaç metabolizması veya biyotransformasyon, bir ilacın enzimatik olarak başka kimyasal türlere — genellikle daha kolay atılan, daha suda çözünür metabolitlere — dönüştürülmesidir. Geleneksel olarak, fonksiyonel grupları tanıtan veya açığa çıkaran Faz I reaksiyonları ve ilacı veya Faz I ürününü endojen bir moleküle konjuge eden Faz II reaksiyonları olarak ikiye ayrılmaktadır.
Tanım
Biyotransformasyon, bir ilacın vücut içinde enzim katalizli kimyasal modifikasyonudur; tipik olarak lipofilik bileşikleri elimine edilebilen daha polar metabolitlere dönüştürerek gerçekleşir. Faz I (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz) ve Faz II (konjugasyon) reaksiyonlarını içermektedir.
Kapsam
Bu konu, ilaçların enzimatik dönüşümünü, Faz I ve Faz II reaksiyon ailelerini, sitokrom P450 sisteminin hepatik metabolizmadaki merkezi rolünü ve metabolizmanın klerens ve ilaç etkileşimleri üzerindeki sonuçlarını kapsamaktadır. Metabolizmayı, ilacın vücuttaki dağılımının bir belirleyicisi olarak ele almaktadır; eğitim amaçlı olup, kişiselleştirilmiş dozaj tavsiyesi içermemektedir.
Temel sorular
- Başlıca Faz I ve Faz II reaksiyonlarını hangi enzim sistemleri gerçekleştirmektedir?
- Sitokrom P450 aktivitesi birçok ilacın metabolik klerensini nasıl yönetmektedir?
- Metabolizma neden genellikle bir bileşiğin suda çözünürlüğünü artırır ve atılımına yardımcı olur?
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu klinik olarak önemli ilaç etkileşimlerini nasıl ortaya çıkarır?
Anahtar kavramlar
- Faz I reaksiyonları (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz)
- Faz II reaksiyonları (konjugasyon)
- Sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi
- Hepatik metabolizma ve ilk geçiş etkisi
- Enzim indüksiyonu ve inhibisyonu
- Aktif ve reaktif metabolitler
- Ön ilaç (prodrug) aktivasyonu
- Metabolik ilaç-ilaç etkileşimleri
Mekanizmalar
İlaç metabolizmasının çoğu hepatik enzimler tarafından katalize edilmektedir. Faz I reaksiyonları — ağırlıklı olarak sitokrom P450 süperailesi tarafından gerçekleştirilen oksidasyonlar — polar fonksiyonel grupları tanıtır veya açığa çıkarır; Faz II reaksiyonları ise ilacı veya metabolitini glukuronik asit veya sülfat gibi gruplara konjuge ederek atılım için suda çözünürlüğü daha da artırmaktadır (Guengerich, 2001). Bu enzimlerin kapasitesi, hepatik kan akımı ile birlikte, bir ilacın hepatik klerensini belirlemektedir: yüksek ekstraksiyonlu ilaçlar için klerens akım sınırlı iken, düşük ekstraksiyonlu ilaçlar için enzim aktivitesi ve protein bağlanması tarafından yönetilmektedir (Wilkinson & Shand, 1975). P450 enzimleri birlikte uygulanan bileşikler tarafından indüklenebildiği veya inhibe edilebildiği için, metabolizma ilaç-ilaç etkileşimlerinin başlıca bir yeridir ve bu tür etkileşimleri önceden tahmin etmek için in vitro veriler kullanılmaktadır (Wienkers & Heath, 2005). Metabolizma her zaman inaktive edici değildir: bazı metabolitler farmakolojik olarak aktiftir ve ön ilaçlar (prodrugs) aktivasyon için metabolizmaya bağlıdır.
Klinik önem
Metabolik kapasite, enzim indüksiyonu ve inhibisyonu ile metabolize edici enzimlerdeki genetik varyasyon, bireyler arasındaki ilaç maruziyetindeki değişkenliğin çoğunu açıklamakta ve birçok ilaç-ilaç etkileşiminin temelini oluşturmaktadır. Bu madde, etkileşim ve değişkenliği anlamak için bu mekanizmaları bir arka plan olarak tanımlamaktadır; herhangi bir hasta için dozaj veya etkileşim yönetimi talimatları sağlamamaktadır.
Kanıt ve kılavuzlar
İlaç-ilaç etkileşimi değerlendirmesine ilişkin düzenleyici rehberlik, sitokrom P450 çerçevesi ve in vitro enzim verilerinden in vivo etkileşimleri öngörme ilkesi üzerine kurulmuştur (Wienkers & Heath, 2005). Reaksiyon kimyası ve hepatik klerensin fizyolojik modeli, kapsamlı derlemelerde (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) ve standart ders kitaplarında (Rowland & Tozer, 2011) belgelenmiştir.
Tarihçe
Sitokrom P450 sistemi, yirminci yüzyılın ikinci yarısında oksidatif ilaç metabolizmasının motoru olarak tanımlanmıştır ve hepatik klerensi organ kan akımı ve intrinsik enzimatik aktiviteye bağlayan fizyolojik model 1975 yılında (Wilkinson & Shand) açıklanmıştır. P450 reaksiyonlarının çeşitliliğinin (Guengerich, 2001) ve in vitro–in vivo etkileşim tahmininin (Wienkers & Heath, 2005) sonraki karakterizasyonu, alanı metabolik etkileşimlerin rutin prospektif değerlendirmesine doğru genişletmiştir.
Öne çıkan isimler
- F. Peter Guengerich
- Grant R. Wilkinson
- Larry C. Wienkers
İlgili konular
Temel eserler
- guengerich-2001
- wilkinson-shand-1975
- wienkers-heath-2005
Sıkça sorulan sorular
- Faz I ve Faz II metabolizması arasındaki fark nedir?
- Faz I reaksiyonları (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz), genellikle sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla reaktif bir fonksiyonel grup tanıtır veya açığa çıkarır. Faz II reaksiyonları ise ilacı veya Faz I ürününü endojen bir moleküle konjuge ederek, genellikle atılması daha kolay, daha suda çözünür bir bileşik üretir.
- Sitokrom P450 sistemi ilaç metabolizmasında neden bu kadar önemlidir?
- Sitokrom P450 süperailesi, klinik olarak kullanılan ilaçlar için oksidatif Faz I reaksiyonlarının çoğunu katalize etmektedir. Bu enzimler diğer bileşikler tarafından indüklenebildiği veya inhibe edilebildiği için, metabolik ilaç-ilaç etkileşimlerinin ve bireyler arası ilaç maruziyetindeki değişkenliğin önemli bir kaynağını oluşturmaktadır.