İlaç Taşıyıcı Polimorfizmleri
İlaç taşıyıcıları, ilaçları ve metabolitlerini hücre içine ve dışına taşıyan, bağırsakta emilimi, karaciğer ve böbreğe alımı ile eliminasyonu kontrol eden zar proteinleridir. Bu taşıyıcıları kodlayan genlerdeki kalıtsal varyantlar —başlıca ATP-bağlayıcı kaset (ABC) eflüks ailesi ve çözünen taşıyıcı (SLC) alım ailesine ait olanlar— ilacın dokulara ne kadar ulaştığını ve nasıl temizlendiğini değiştirmekte, bu da onları farmakogenomiğin önemli bir parçası haline getirmektedir.
Tanım
İlaç taşıyıcı polimorfizmleri, ilaçları hücre zarları boyunca taşıyan zar taşıyıcı proteinlerini kodlayan genlerdeki kalıtsal dizi varyantlarıdır; bu varyantlar, söz konusu taşıyıcıların ekspresyonunu veya işlevini değiştirmekte ve böylece ilacın emilimini, doku dağılımını ve eliminasyonunu etkilemektedir.
Kapsam
Bu konu, başlıca ilaç taşıyıcı ailelerini, ilaç dispozisyonunda alım ve eflüks taşımanın rolünü ve yaygın taşıyıcı polimorfizmlerinin farmakogenomik etkilerini kapsamaktadır. Bu bir referans açıklaması olup, dozaj veya bireyselleştirilmiş tedavi tavsiyesi sağlamamaktadır.
Temel sorular
- Belirli bir ilacın alımını ve eflüksünü hangi taşıyıcılar yönetmektedir?
- Taşıyıcı genlerindeki polimorfizmler ilaç maruziyetini nasıl değiştirmektedir?
- Taşıyıcılar, genel dispozisyonu şekillendirmek için metabolize edici enzimlerle nasıl etkileşime girmektedir?
Anahtar kavramlar
- Alım taşıyıcıları (çözünen taşıyıcı, SLC ailesi)
- Eflüks taşıyıcıları (ATP-bağlayıcı kaset, ABC ailesi)
- P-glikoprotein (MDR1/ABCB1) çoklu ilaç eflüksü
- Organik anyon taşıyıcı polipeptitler (OATP'ler, örn. OATP1B1/SLCO1B1)
- Bağırsak, karaciğer, böbrek ve kan-beyin bariyerinde doku kapı bekçiliği
- Taşıyıcı ekspresyonunu veya aktivitesini değiştiren genetik varyasyon
Mekanizmalar
Taşıyıcılar iki geniş fonksiyonel sınıfa ayrılmaktadır: ilaçları hücre içine taşıyan çözünen taşıyıcı (SLC) ailesinin alım taşıyıcıları ve ATP kullanarak ilaçları dışarı pompalayan ATP-bağlayıcı kaset (ABC) ailesinin eflüks taşıyıcıları (International Transporter Consortium, 2010). Bir ABC eflüks pompası olan P-glikoprotein, geniş bir substrat yelpazesini dışarı atarak ilaç emilimini sınırlamakta ve beyin gibi dokuları korumaktadır (Ambudkar ve ark., 1999). Alım tarafında ise, organik anyon taşıyıcı polipeptit OATP1B1 birçok ilacın hepatik alımına aracılık etmekte olup, genindeki yaygın varyantlar bu alımı azaltmakta ve etkilenen ilaçların plazma konsantrasyonlarını artırmaktadır (Niemi ve ark., 2011). Taşıyıcılar ve metabolize edici enzimler genellikle örtüşen substratlar üzerinde ve aynı organlarda etki gösterdiğinden, bu iki sistem net ilaç dispozisyonunu birlikte belirlemektedir (Evans & McLeod, 2003).
Klinik önem
Taşıyıcı polimorfizmleri, bazı hastaların neden daha yüksek ilaç maruziyetine veya değişmiş doku dağılımına sahip olduğunu açıklamaya yardımcı olmakta, bu da yanıttaki farklılıklara ve belirli doza bağlı etkilerin riskine katkıda bulunmaktadır. Bu girdi, mekanizmaları bir referans olarak sunmakta olup, bireysel dozaj kararları için bir temel teşkil etmemektedir.
Epidemiyoloji
Fonksiyonel olarak önemli taşıyıcı varyantları yaygın olup popülasyonlar arasında sıklık açısından farklılık göstermektedir; örneğin, OATP1B1 aracılı hepatik alımı etkileyen fonksiyonu azalmış SLCO1B1 varyantının prevalansı kökene göre değişmektedir (Niemi ve ark., 2011).
Tarihçe
Çoklu ilaç direnci eflüks pompası P-glikoprotein, 1970'ler-1980'lerde kanser kemoterapisi direnci bağlamında tanımlanmış ve daha sonra ilaç dispozisyonunun genel bir belirleyicisi olarak kabul edilmiştir (Ambudkar ve ark., 1999). 2000'li yıllar boyunca, OATP'ler gibi alım taşıyıcılarının genetik olarak polimorfik ve klinik olarak ilgili olduğu gösterilmiş (Niemi ve ark., 2011) ve International Transporter Consortium (2010), ilaç geliştirme için en büyük öneme sahip taşıyıcıları tanımlayarak alanı pekiştirmiştir.
Öne çıkan isimler
- Mikko Niemi
- Suresh Ambudkar
- Michael Gottesman
- William Evans
- Howard McLeod
İlgili konular
Temel eserler
- itc-2010
- ambudkar-1999
- niemi-2011
Sıkça sorulan sorular
- Alım ve eflüks taşıyıcıları arasındaki fark nedir?
- Alım taşıyıcıları (çoğunlukla çözünen taşıyıcı, SLC, proteinleri) ilaçları hücre içine taşırken, eflüks taşıyıcıları (çoğunlukla P-glikoprotein gibi ATP-bağlayıcı kaset, ABC, proteinleri) ilaçları hücre dışına pompalamaktadır; birlikte, ilacın dokulara ne kadar girdiğini ve ne kadar kaldığını kontrol etmektedirler.
- Taşıyıcı varyantları, metabolizma normal olsa bile ilaç seviyelerini değiştirebilir mi?
- Evet - bir alım taşıyıcısını azaltan veya bir eflüks pompasını değiştiren bir polimorfizm, ilacın nasıl metabolize edildiğinden bağımsız olarak ilaç konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilir, çünkü taşıma ve metabolizma, dispozisyonda ayrı adımlardır.